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4月，BPOG發(fā)布了一份題為《解讀附錄1：關(guān)于除菌過濾的見解 - 常見問題》（Navigating Annex 1: Sterile filtration insights FAQs）的文件，以問答形式總結(jié)了其團(tuán)隊(duì)在2023年和2024年會議中最常討論的要點(diǎn)。其中多個問答針對PUPSIT（pre-use post sterilisation integrity test，使用前滅菌后完整性測試）給出了實(shí)施建議。

下面是對其中部分問答的概要總結(jié)，識林會員可登錄查閱完整版本和人工翻譯。

PUPSIT的重要性

• 為什么PUPSIT在除菌過濾工藝中很重要？

2007年歐盟GMP指南附錄問答（EMA在2024年1月更新GMP問答時刪除了此內(nèi)容，詳見：歐盟更新 GMP 無菌附錄問答）提到：“過濾器滅菌工藝可能對過濾器造成物理壓力。例如，過程中高溫可能導(dǎo)致過濾器變形，從而導(dǎo)致大于0.2µm顆粒通過的液體通道。隨著使用，過濾器的性能也可能會有所提高，因?yàn)轭w粒物會開始堵塞單個通道，從而消除那些較小顆粒本可能穿過的較大通道。基于這些原因，過濾器應(yīng)在使用前但滅菌后，以及使用后再次進(jìn)行測試。”這種假設(shè)現(xiàn)象被稱為“過濾器缺陷掩蔽（filter flaw masking）”，這是強(qiáng)制執(zhí)行PUPSIT的主要原因。需要注意的是，這里提到的示例似乎是一個未受控的蒸汽滅菌循環(huán)對過濾器造成損害的情況。在現(xiàn)代過濾工藝過程中，這種情況不太可能發(fā)生，因?yàn)闇缇h(huán)會經(jīng)過驗(yàn)證以保持過濾器的截留能力。

PUPSIT實(shí)施對已有工藝的影響

• 實(shí)施PUPSIT對已經(jīng)過驗(yàn)證的過濾工藝的影響

影響取決于實(shí)施PUPSIT之前和之后過濾系統(tǒng)的復(fù)雜性以及系統(tǒng)的使用方式，其他因素包括：特異性吸附、過濾器的污染、微生物生長、由于測試壓力高于過濾壓力而產(chǎn)生的剪切應(yīng)力、潤濕液的作用以及棄置體積的影響等。

• 實(shí)施PUPSIT后，過濾器是否仍然盡可能靠近灌裝針？

執(zhí)行PUPSIT所需的過濾設(shè)置將導(dǎo)致過濾器放置在距離灌裝針更遠(yuǎn)的位置，雖然在隔離器內(nèi)進(jìn)行過濾是可能的，但額外的管路和連接使得這一操作更具挑戰(zhàn)性。

• 什么樣的批量大小會被認(rèn)為是不適合進(jìn)行PUPSIT而需進(jìn)行風(fēng)險評估？

目前沒有實(shí)際應(yīng)用的具體反饋，即使是小批量的高污染液體也可能對過濾器產(chǎn)生掩蔽效應(yīng)（masking effect），從而影響測試的準(zhǔn)確性。

• 冗余過濾是否可以降低過濾器掩蔽（filter masking）的風(fēng)險？

冗余過濾中，上游過濾器（過濾器1）通常會去除大量可能導(dǎo)致下游過濾器（過濾器2）掩蔽的污染物。然而，冗余過濾意味著兩個過濾器都可以用于生產(chǎn)無菌濾液，如果過濾器2未通過使用后的完整性測試，將對過濾器1進(jìn)行測試，如果通過，則假定濾液是無菌的。這意味著承擔(dān)了大部分污染物截留的過濾器1是至關(guān)重要的，并需要進(jìn)行PUPSIT完整性測試。這些過濾系統(tǒng)的設(shè)置很復(fù)雜，因此，一些公司從冗余過濾轉(zhuǎn)向單一除菌級過濾器的設(shè)計。

• 建立PUPSIT時需要考慮的事項(xiàng)

在大多數(shù)情況下，執(zhí)行PUPSIT會增加系統(tǒng)的復(fù)雜性，因?yàn)檫^濾器潤濕液必須在濾液側(cè)捕獲，并且該側(cè)需要保持在大氣壓力下。此外，過濾器可能需要在測試后進(jìn)行干燥才能使用，并且在過濾過程開始之前，可能需要在濾液側(cè)添加呼吸器并進(jìn)行完整性測試。評估整個過濾系統(tǒng)、如何在新系統(tǒng)和現(xiàn)有系統(tǒng)中設(shè)計PUPSIT是很重要的。

實(shí)施PUPSIT的考慮要點(diǎn)

• PUPSIT期間，對過濾器施加更高的壓力進(jìn)行測試的風(fēng)險

“blow-through”理論認(rèn)為在高壓下微生物可以被推過膜，但尚未得到證實(shí)。使用微生物負(fù)荷受控的潤濕液可以降低微生物突破的風(fēng)險，重要的是考慮在細(xì)菌截留測試中納入更高測試壓力（高于起泡點(diǎn)或擴(kuò)散流測試壓力）下的PUPSIT模擬。

• PUPSIT中使用的最大壓力是否需要在細(xì)菌截留測試中進(jìn)行評估？

目前仍然沒有定論。開展細(xì)菌挑戰(zhàn)測試應(yīng)考慮在過濾過程中的最大壓力條件。當(dāng)使用PUPSIT時，產(chǎn)品或水潤濕的過濾器上的壓力超過起泡點(diǎn)（當(dāng)水作為潤濕液時通常高于50psi），但完整性測試階段非常短，壓力僅會短暫達(dá)到50psi水平，而過濾過程中維持的壓差持續(xù)時間要長得多。

• PUPSIT推薦使用產(chǎn)品還是水/緩沖液作為潤濕液？

兩種潤濕方法都有缺點(diǎn)，潤濕方法取決于應(yīng)用、過濾系統(tǒng)設(shè)計以及最終用戶的要求。

• 在PUPSIT中使用水起泡點(diǎn)與產(chǎn)品起泡點(diǎn)是否存在風(fēng)險差異？

兩者之間的風(fēng)險或復(fù)雜性沒有顯著差異。PUPSIT需要確保過濾膜正確潤濕。水潤濕必須考慮膜在測試后是否需要完全干燥以防止產(chǎn)品稀釋，產(chǎn)品潤濕應(yīng)使用最少量的產(chǎn)品，但足以潤濕整個過濾膜，因?yàn)闇y試后產(chǎn)品可能會被丟棄。