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    在2014年7月初，FDA對中國浙江某著名制藥公司發出了警告信（warning letter）。從警告信內容看，該企業嚴重違反GMP基本原則，從人員資源配制、現場記錄管理、產品有效期管理、產品放行控制、批記錄審核等方面，都出現了嚴重偏離GMP要求的問題。

　　下面就此企業違反GMP的相關問題，結合美國FDA警告信介紹如下：

　　1. 該公司未能實施有效的質量管理體系，未能將所有從原料藥生產商處收到的質量和法規信息轉達給客戶。

　　該制藥公司的貿易公司，從外部供應商處采購了原料藥，未經質量部門審核即重新貼標。原始供應商提供的原始檢驗報告書中的信息被謄寫到以該公司為抬頭的新檢驗報告書上，在新的報告書上沒有體現原始生產商和原始分析化驗室的信息。另外，包裝桶上被加貼了標示為該公司的新標簽。該操作已從根本上掩蓋了這些原料藥的供應鏈信息。

　　FDA要求在對警告信的回復中，提供擬實施的質量體系詳細信息，要描述運作流程，提交例子證明如何維護現有分銷原料藥的可追溯性，如何保證提交給客戶的資料中包括準確的生產商和分析化驗室信息。

　　2.質量部門在原料藥批次銷售前未能審核批生產記錄

　　FDA檢查官發現該公司將未完成批記錄審核的批次放行銷售。盡管該公司有程序要求在產品旅行銷售前應審核批記錄，還是發現該公司質量部門多次在產品放行前即批準發貨。該公司的多位員工很清楚這種情況，但都沒有采取措施去防止其發生。

　　在FDA檢查期間，該公司的員工進行了內部審核，發現質量部門還在放行前銷售了另外三個批次。FDA提醒該公司，質量部門對批記錄的批準應不僅僅是作為一個紙面上的文章，也應該包括對該批次生產期間所有發生的偏差和非預期結果進行徹底的審核。

　　質量部門對批記錄的審核在CGMP里是一個非常清楚的要求。相關管理人員應保證質量部門履行其職責。FDA要求在對警告信的回復中，需要提交一份完整的實施清單，描述所有防止這些情況重復發生的措施，描述在將來能保證你們內審程序可以發現和糾正類似事件改進情況。

　　3.未能在生產操作發生時及時記錄

　　FDA檢查官在查看某設備的使用、清潔和維保日志時，發現檢查之前那天的記錄沒有寫。該公司操作人員說那行留為空白是為了給上一班次補上他們做的清潔操作。在檢查期間，FDA檢查官發現你們的生產記錄中也有類似的數據缺失或數據填寫滯后的現象。這種操作不符合CGMP要求。操作人員被告知公司沒有體系用來報告這種記錄中的滯后情況，這種記錄失誤是不需要進行偏差調查的，也不需要通知質量部門。

　　在檢查期間，該公司質量部門的一名員工還給檢查官出示了一份批記錄，其中有他的簽名，他說他已經對該批記錄進行了審核。該員工后來承認，他偽造了該CGMP記錄，并說事實上他并沒有進行審核，完全不顧其實他已經在該批記錄上作為QA審核員簽字并已放行了該批產品。上述這種數據做假和記錄保存缺陷使得FDA非常懷疑該公司記錄的有效性。

　　FDA要求在回復本警告信時，要提交一份對人員的數據做假行為的全面調查。特別要提交該公司避免數據作假和/或人員做假的情況發生所要采取的糾正措施。

　　4. 未能對設備進行充分的維保，使其處于適合其既定的原料藥生產用途的狀態

　　FDA檢查官在這次檢查中注意到純化水系統有一個地方有泄漏，值得注意的是前一次檢查中也是這套純化水系統被發現有類似的問題。該公司對上次檢查的回復中所描述的預防措施其實并未足以讓員工發現和修補純化水系統的泄漏，因此，FDA很質疑現有的措施是否有效。FDA要求在對本警告信的回復中，請說明為什么原來的措施沒起作用，已采取了什么新的措施，為什么新的措施會起作用。

　　5.質量部門人力資源緊張

　　在本次檢查中，該公司質量部門的員工說該部門的工作量對于現在的人員數量來說太大了。FDA發現的這些重大問題顯示該公司質量部門無法完全履行其職責。例如，在檢查期間，該公司的運營主管告訴我們檢查官說你們的質量部門還沒有時間對那個月生產的所有產品進行審核。FDA認為企業負責人有責任保證給質量部門提供充分適當的資源，使他們能完成自己的工作。

　　從浙江這家著名制藥企業所犯問題看，盡管中國新版GMP已經推行一段時間，而且有些企業也走出國內，積極參與了國際市場競爭。但是由于管理層對質量的漠視，以及在平衡成本和重視質量之間的錯誤傾向，導致中國制藥產品的質量開始被歐美監管方所質疑。

　　筆者注意到，這家著名制藥企業，除了在美國市場有一定知名度，還在歐洲市場多有開拓。從EDQM數據庫檢索發現，這家企業共持有10張CEP證書，涵蓋多個產品。

　　從EMA網站和EDQM網站顯示信息，歐盟的這2個藥政機構都和FDA有合作協議，分享關于GMP相關的檢查信息。盡管現在還沒有確切信息，但是我們還是應該抱有這種擔憂：歐盟相關機構在得知FDA對中國某家企業檢查的警告信以后，可能會采取相應的跟蹤檢查以及暫停/取消證書的行動。如果事態發展到這個情況，這家企業的市場，有可能短期內發生很不利的變化。

　　類似的案例不是沒有過。例如，2008年的時候，FDA對中國東北地區一家著名國營制藥企業進行檢查，發現很多嚴重違反GMP的問題缺陷，并對這家企業發布警告信。隨后，EDQM進行了跟蹤檢查，并根據檢查結果，吊銷了2張CEP證書。這些行動，導致東北這家制藥企業很長時間都沒有恢復對市場的控制力，損失不小。

　　綜上所述，希望有意進軍國際市場的中國制藥企業的管理層，不要僅僅在認證期間關注質量，應該不斷提高資源和關注，確保公司質量體系運行在合適的水平，保持穩定的態勢。以避免連鎖反應導致的經濟損失。

    （作者：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、資深無菌GMP專家，在藥品研發和注冊、法規審計、國際認證、國際注冊和質量體系建設與維護領域，具有較深造詣。）