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截至目前，FDA尚未批準任何一款靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）藥物上市。不過，全球首款申報上市的PROTAC藥物已經出現，就是Vepdegestrant，由Arvinas公司與輝瑞公司聯合開發。2025年6月6日，Arvinas和輝瑞已向FDA遞交了Vepdegestrant的新藥上市申請（NDA），若獲批，它將成為全球首款PROTAC藥物。

Vepdegestrant（曾名為ARV-471）是一種口服的雌激素受體（ER）降解劑，用于治療既往接受過內分泌治療的雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌患者。

在癌癥治療領域，新技術的出現往往能為患者帶來新的希望。Vepdegestrant的NDA遞交引起了廣泛關注，它不僅是一種新技術暨創新分子實體（modality）的先鋒和代表，更有可能成為全球首款獲批的PROTAC藥物，為乳腺癌患者帶來新的曙光。

PROTAC：神奇的“蛋白降解紅娘”

Vepdegestrant的核心技術是PROTAC。那么，PROTAC到底是什么？

簡單來說，PROTAC就像是一個“紅娘”，它是一種雙功能分子，一端可以與目標蛋白結合，另一端則與細胞內的E3泛素連接酶結合。E3連接酶就像是細胞內的“拆遷隊”，它會在目標蛋白上標記一個“違章建筑”的標簽，隨后蛋白酶體就會將這些被標記的蛋白分解掉。

這種技術最早由Crews教授在2001年提出，如今已經發展成為一種極具潛力的新型藥物研發平臺。

Vepdegestrant：專攻雌激素受體的“精準武器”

Vepdegestrant的靶點是雌激素受體（ER），這使得它特別適合那些對內分泌治療無效的、雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）且帶有ESR1突變的晚期乳腺癌患者。在乳腺癌患者中，這類患者往往面臨著治療選擇有限的困境，而Vepdegestrant的出現為他們帶來了新的希望。

在關鍵的VERITAC-2三期臨床試驗中，Vepdegestrant的表現令人矚目。對于攜帶ESR1突變的患者，使用Vepdegestrant后，疾病惡化或死亡的風險降低了43%。患者的中位無進展生存期（PFS）從原來的2.1個月延長到了5.0個月，這意味著患者病情不惡化的平均時間幾乎翻了一倍。

而且，這種療效在各種ESR1突變亞型的患者中都得到了體現，這顯示了Vepdegestrant的廣泛適用性。

開啟PROTAC藥物的新紀元

Vepdegestrant的上市申請已經提交給FDA，如果獲批，它將成為全球首款PROTAC雌激素受體降解劑。這不僅是Vepdegestrant本身的勝利，更標志著PROTAC技術從實驗室走向臨床應用的巨大跨越。這將為未來更多PROTAC藥物的研發和應用奠定基礎，開啟靶向蛋白降解藥物的新紀元。

PROTAC技術的發展歷程

PROTAC技術的發展歷程堪稱一段勵志故事。2008年，Crews團隊成功開發出了針對雄激素受體和MDM2的PROTAC小分子。2013年，Crews教授創立了Arvinas公司，專門致力于將PROTAC技術轉化為臨床藥物。Arvinas的首款產品ARV-471（即Vepdegestrant）很快成為了公司的王牌產品。

2021年，輝瑞與Arvinas達成合作，投入超過20億美元共同開發Vepdegestrant，這一合作不僅為Vepdegestrant的研發提供了強大的資金支持，也顯示了制藥巨頭對PROTAC技術的高度認可。

Arvinas的野心與布局

Arvinas的野心不止于此。除了Vepdegestrant，該公司還在與諾華合作開發ARV-766，這是一種靶向雄激素受體的降解劑，已經投入超過10億美元進行研發。此外，Arvinas的LRRK2降解劑ARV-102已經進入一期臨床試驗，其在腦脊液中的降解率超過50%，顯示出巨大的潛力。Arvinas的布局顯示了其在蛋白降解領域的強大實力和長遠規劃。

競爭激烈的蛋白降解市場

除了Arvinas，全球還有多家公司也在積極布局蛋白降解領域。Kymera與賽諾菲合作開發的IRAK4降解劑KT-474和STAT6降解劑KT-621正在臨床試驗中。Nurix的BTK降解劑NX-5948在臨床試驗中顯示出接近78%的客觀緩解率，而其雙靶點BTK/IKZF降解劑NX-2127也在研發中。這些公司的加入使得蛋白降解市場的競爭愈發激烈，但也為患者帶來了更多的選擇。

蛋白降解技術的多元化發展

除了PROTAC，蛋白降解技術還在不斷拓展。分子膠降解劑、多特異性降解劑、溶酶體機制降解劑、抗體偶聯降解劑（DAC）、LYTAC、AUTAC、RIBOTAC、DUBTAC等多種新型降解技術正在研發中。這些技術各有優勢，為藥物開發提供了更多的可能性。

結語：蛋白降解技術的未來

從實驗室的概念到臨床應用的突破，靶向蛋白降解技術正在不斷拓展我們對抗難治性疾病的武器庫。Vepdegestrant的上市申請只是這一領域的第一步，未來，隨著更多降解劑的研發和應用，我們有理由相信，蛋白降解技術將成為藥物開發的重要方向，為患者帶來更多的希望。讓我們一起期待Vepdegestrant早日上市，也希望更多的創新藥物能夠為患者帶來新的曙光。