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5 月21日，原料藥委員會（APIC）正式發布《亞硝胺風險管理指南：原料藥生產商指南》第二版。該指南在 2020 年初版Additional guidance on the assessment on the risk assessment for presence of N-nitrosamines in APIs基礎上，結合最新監管要求（主要是EMA）與行業實踐，系統更新了亞硝胺風險評估、檢測與控制的全流程標準，為全球原料藥（API）企業應對亞硝胺風險管理提供實操性框架。

修訂指南增加了大量內容，全面討論了亞硝胺的形成機制，將研究范圍從單一的亞硝胺擴展到亞硝胺原料藥相關雜質（NDSRIs）；探討了通過清除因子（Purge Factor，PF）計算進行理論風險評估的方法；提供了關于API測試（包括方法論和可接受限度計算）的風險詳細評估指南；此外還討論了如何將亞硝胺風險管理整合到質量管理體系中。

近兩個月來，FDA、EMA、ICH、WHO多個機構陸續發布亞硝胺雜質可接受攝入限度、風險評估及預防控制的指南或更新，令藥企目不暇接，絲毫不能松懈。

亞硝胺雜質的形成機制與風險來源

目前確定的亞硝胺雜質來源的風險因素復雜多樣，包括但不限于：

• 藥物合成或生產時直接使用亞硝胺試劑；

• 亞硝化反應，當二級或三級胺和亞硝化劑在有利條件下反應時，可形成亞硝胺。比如作為亞硝胺前體的原料、中間體或API在酸性或高溫等工藝條件下亞硝化；API被亞硝胺劑污染；使用受污染的回收物料（如溶劑、催化劑等）；多用途設備的交叉污染；水中的亞硝酸鹽與胺反應；離子交換樹脂中的胺類滲出；空氣中的氮氧化物（NOx）與二級胺反應等；

• 氧化反應，亞硝胺可以通過腙、肼的氧化反應形成；

• 降解，由固有反應性（硝基烷基、肟或其它功能基團）或外源性亞硝化劑降解API產生；

• 包裝，易產生亞硝胺雜質的包裝主要與成品制劑相關，可認為該風險因素與API本身無關，可忽略不計。

清除評估模型

在亞硝胺風險初步評估中，可采用基于ICH M7（R2）Option 4的清除評估，通過清除因子（PF）計算模型論證風險等級。該模型通過量化亞硝胺的關鍵物化性質（水溶性、揮發性、離子化特性等）與工藝步驟（如水洗、蒸餾）的清除能力，預測雜質去除效率。若計算所得總PF值超過所需清除因子（理論最大初始濃度/AI限值）1000倍以上，可判定風險可忽略，適用Option 4；若總PF值低于1-100倍，則表明存在潛在風險，需通過分析測試進一步驗證。該模型不僅優化了資源分配，還為企業工藝改進提供了科學依據，但需注意不同地區監管機構接受度差異。

API測試方法與限度設定規范

當風險評估提示API可能有亞硝胺風險時，要進行確認性測試或理論預測，參考EMA的MAH/申請人問答：關于人用藥中的亞硝胺雜質（條款5（3）轉介）的 CHMP 意見，指南詳細介紹了API確認性測試的限度設定計算方法和試驗方法。確認性測試需對一定數量的批次進行檢測，根據結果采取不同控制策略，確保亞硝胺水平遠低于可接受攝入限度。

質量管理體系的整合與優化

指南最后增設 "亞硝胺風險管理融入 QMS" 章節，其關鍵在于組織需提升員工風險認知，開展跨部門培訓，并整合監管情報，安排團隊收集解讀法規；加強供應商管理，預審供應商并定期審計；實施全生命周期管理，把風險管控貫穿產品從研發到生產的全流程，根據變更調整策略。