近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領(lǐng)域迎來(lái)系列進(jìn)展。小干擾RNA（siRNA）英克司蘭鈉（inclisiran）用于治療青少年純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果亮眼，患者接受治療后330天時(shí)，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在內(nèi)的多項(xiàng)關(guān)鍵血脂指標(biāo)均持續(xù)改善。信達(dá)生物胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽的臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，有望今年在中國(guó)獲批減重降糖兩項(xiàng)適應(yīng)癥。渤健（Biogen）與City Therapeutics公司達(dá)成超10億美元RNA干擾（RNAi）療法合作協(xié)議。

英克司蘭鈉：公布3期臨床試驗(yàn)結(jié)果

近期，學(xué)術(shù)期刊Circulation上發(fā)表了siRNA療法英克司蘭鈉治療青少年HoFH的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)ORION-13的積極結(jié)果。英克司蘭鈉是一款靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的siRNA，僅需每年注射兩次，即可有效降低LDL-C水平，已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市。

該研究的主要終點(diǎn)為L(zhǎng)DL-C從基線至治療第330天時(shí)的變化比例。研究結(jié)果顯示，首次評(píng)估時(shí)（第90天）英克司蘭鈉組LDL-C水平即明顯下降，并維持至治療第330天；治療第330天時(shí)，校正安慰劑影響后，英克司蘭鈉組LDL-C水平較基線平均下降33.3%（95%CI：7.3%~59.2%）。其中，達(dá)到LDL-C降幅>15%的患者比例在英克司蘭鈉組和安慰劑組分別為66.7%和25%，達(dá)到LDL-C降幅>20%的患者比例分別為55.6%和0%。此外，英克司蘭鈉組患者的其他關(guān)鍵血脂指標(biāo)也同步改善，其中PCSK9、apoB、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）和總膽固醇水平在治療330天時(shí)分別較基線降低60.2%、23.0%、32.7%和27.8%。安全性方面，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)停藥或死亡病例，整體耐受性與成人研究數(shù)據(jù)一致。

瑪仕度肽：公布3期臨床試驗(yàn)結(jié)果

信達(dá)生物宣布，其GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽在中國(guó)超重或肥胖受試者中的3期臨床研究GLORY-1的結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表。此次公布的結(jié)果顯示，各劑量的瑪仕度肽相較安慰劑均可顯著降低體重。第32周時(shí)，每周一次4 mg、6 mg瑪仕度肽和安慰劑組患者的體重較基線百分比變化的均值分別為−10.97%、−13.38%和−0.24%；第48周時(shí)分別為−12.05%、−14.84%和−0.47%。此外，瑪仕度肽顯著降低了患者的血壓、血脂（甘油三酯、總膽固醇和LDL-C）、血尿酸、轉(zhuǎn)氨酶水平等心血管代謝指標(biāo)病，并顯著降低了超重或肥胖受試者的肝臟脂肪含量。瑪仕度肽總體耐受性和安全性良好，研究期間未見(jiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的安全性信號(hào)。

新聞稿指出，瑪仕度肽預(yù)計(jì)今年在中國(guó)上市，將獲批減重降糖兩項(xiàng)適應(yīng)癥。此前的臨床研究表明，使用瑪仕度肽患者的體重降幅達(dá)21%，降低肝臟脂肪含量超80%，腰圍減少達(dá)11 cm，頸圍減少接近3 cm，兼顧改善血壓、血脂、血尿酸和轉(zhuǎn)氨酶水平等多重代謝指標(biāo)。瑪仕度肽還能有效降低糖化血紅蛋白達(dá)2.15%，且耐受性良好。

Jacifusen：公布研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)結(jié)果

近期，《柳葉刀》（The Lancet）雜志上刊登了一項(xiàng)研究者發(fā)起的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽病例系列研究結(jié)果，該研究評(píng)估了在研反義寡核苷酸（ASO）療法jacifusen治療由FUS蛋白異常引發(fā)的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的安全性和潛在療效。Jacifusen由Ionis Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)，是一種靶向FUS基因的pre-mRNA的ASO療法，此前已在小鼠模型中證實(shí)其可延緩神經(jīng)功能退化。

此次公布的研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，jacifusen可顯著降低FUS-ALS患者腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈（NfL，其升高是神經(jīng)元/軸突損傷和退行性病變指標(biāo)）濃度高達(dá)82.8%。盡管多數(shù)患者仍出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能衰退（ALSFRS-R評(píng)分下降），但有1例患者在治療10個(gè)月后出現(xiàn)客觀功能恢復(fù)，另1例無(wú)癥狀患者持續(xù)無(wú)癥狀且異常肌電圖改善，4例患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的FUS蛋白水平降低。Jacifusen的安全性可控，其療效驗(yàn)證研究正在推進(jìn)中。

渤健與City Therapeutics公司宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方將聯(lián)合開(kāi)發(fā)若干新型RNAi療法。City Therapeutics是一家生物醫(yī)藥公司，致力于通過(guò)下一代RNAi觸發(fā)分子的優(yōu)化，提升RNAi療法的效果與適用范圍。公司正積極構(gòu)建一條創(chuàng)新的RNAi療法管線，旨在為多個(gè)治療領(lǐng)域的患者帶來(lái)顯著影響。

根據(jù)合作協(xié)議，City Therapeutics將利用其下一代RNAi工程技術(shù)，開(kāi)發(fā)RNAi觸發(fā)分子，并與渤健的專有藥物遞送技術(shù)相結(jié)合。此次合作初期將聚焦于一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起重要作用。該項(xiàng)目將采用組織增強(qiáng)型遞送技術(shù)，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性給藥。根據(jù)協(xié)議，渤健將負(fù)責(zé)IND所需的臨床前研究、全球臨床開(kāi)發(fā)、監(jiān)管申報(bào)以及后續(xù)的商業(yè)化相關(guān)全部事務(wù)。根據(jù)協(xié)議條款，City Therapeutics將獲得總計(jì)4600萬(wàn)美元的款項(xiàng)，其中包括1600萬(wàn)美元的首付款，以及總額達(dá)10億美元的里程碑等款項(xiàng)。