編者按：每年5月是“囊性纖維化宣傳月”（Cystic Fibrosis Awareness Month）。囊性纖維化（CF）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由于囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）基因發生突變、導致CFTR蛋白缺失或功能缺陷，讓氣道、胰腺、肝臟等多個部位細胞中的鹽離子和水的進出平衡發生異常。其中，氣道是主要的受影響部位，管腔內分泌的液體會因此脫水、變得黏稠，這種異常黏稠的黏液會在肺部積聚，從而引起慢性肺部感染和進行性肺損傷，最終可能導致死亡。當前已知可導致囊性纖維化的CFTR基因突變超過2000種，而針對發病機制的療法并不多，直到近年才有多款針對性的療法問世，比如2019年、2024年分別獲FDA批準上市的兩款突破性療法。在今天的故事里，這位患者就先后嘗試了這兩款新療法，病情與生活質量都獲得了明顯改善。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來也在為包括囊性纖維化在內的廣泛罕見病療法開發提供“一體化、端到端”的CRDMO服務，助力客戶加速新藥問世，為全球病患帶來新的希望。
今年2月，當拿到肺功能測試結果的那一刻，來自美國北卡羅來納州的瑪麗·弗雷（Mary Frey）一時間興奮得有些哽咽——作為一名囊性纖維化患者，這是她近11年來肺功能測試指標最高的一次！而就在3周前，她才剛開始使用一款叫做“Alyftrek”的新型藥物。
回望過去的日子，她已經與這個磨人的疾病抗爭了36年。早在11年前，她和丈夫就持續在社交平臺上分享自己的生活點滴，“來這里只是想證明，我還活著。”
1989年，剛出生7周的瑪麗被查出患有囊性纖維化。之所以能這么早確診，是因為瑪麗的姐姐瑞秋（Rachel）就患有這個病，醫生及早對她進行了相關篩查。
對于囊性纖維化患者而言，讓人難受的不只是稍微活動一下就呼吸困難、一次次控制不住的咳嗽，有時還要忍受咳到頭痛、嘔吐甚至咯血的痛苦，以及胸膜炎導致的肺部疼痛。與此同時，這類患者更要隨時隨地提防銅綠假單胞菌等病原微生物的侵襲造成的下呼吸道感染。別的親姐妹可以親密無間，但瑪麗和瑞秋卻生怕交叉感染。反復洗手、與他人保持距離，已經成了她們生活的常態。
長期以來，瑪麗每天吃飯時都要服用多種不同的藥物，包括治療呼吸道感染的抗生素，以及治療消化道并發癥的酶類藥物。她的家中常年備著用于排痰、霧化、呼吸治療、輸液的醫療器械，出門旅行全都要帶在身邊。
2019年夏天，瑪麗的病情持續惡化，每天一睜眼就是長達幾小時噩夢般的劇烈咳嗽和頻繁嘔吐，肝臟并發癥也愈演愈烈。為了治病，她和丈夫跨越好幾個州，搬到了一家大醫院附近，打算為雙肺移植前評估及術后康復與監測做長期準備。在等待評估期間，她通過擴展用藥計劃（EAP）嘗試了一款當時即將上市的新型CFTR調節劑Trikafta。
這是一款突破性療法，適用于CFTR基因上至少出現一個F508del基因突變（約90%的患者攜帶該突變），包括F508del-CFTR最小功能突變（該突變會導致CFTR蛋白極少甚至沒有）的患者。因此，這款新藥具有治療90%囊性纖維化患者的潛力。和之前只能對癥治療感染、呼吸問題及其他并發癥的傳統療法相比，這個新療法直達“病根”，直接靶向有缺陷的CFTR蛋白。該療法共包含三種有效成分，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，可恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能、從而改善患者的呼吸功能；tezacaftor和ivacaftor則分別通過增加CFTR蛋白轉運到細胞表面的水平和延長細胞表面CFTR蛋白的開放時間，來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
幸運的是，這款新藥對瑪麗起效了。她堅持每天服用3片藥，15個月后肺功能參數升高了19個百分點，呼吸道里的粘液也減少了，疲憊感明顯減輕。“現在我拖地都不咳了，喉嚨里也沒有痰。雖然上樓梯還會有些喘，但好在不咳嗽了。”也正是這次轉折性的改善，讓瑪麗最終不再需要肺移植，免受了手術之苦。
事實上，肺移植并不能達到“根治”囊性纖維化的目的，它只能讓肺的功能變好，并不會改變患者體內其他部位已經帶有的突變基因——也就是說，即使換上了基因正常的新肺、肺部不會再發生囊性纖維化損傷，但肺以外部位仍然攜帶突變基因，其導致的各種并發癥仍然不會消失，如胰腺外分泌功能不全、脾腫大、囊性纖維化相關肝病和糖尿病、其他內分泌功能異常、生育能力下降等。所以醫生認為，此時再進行肺移植不一定能給瑪麗帶來更大的獲益。
在之后長達5年的日子里，瑪麗的病情和肺功能一直很穩定，甚至一次都沒靜脈輸注過抗生素。不過，之前疾病在她肺部組織中留下的瘢痕無法完全消失。雖然先前的藥物治療減少了瑪麗呼吸道里定植的細菌，但無法完全根除。而隨著時間的推移，耐藥菌的類型還在緩慢增加。2023-2024年，因為一次感冒，瑪麗的病情又開始加重，肺功能在一年內下降了幾個百分點，她不得不重新開始靜脈抗生素治療。
此后，瑪麗又經歷了多次呼吸道感染，病情時好時壞。就在她覺得“余生就要這樣熬下去”的時候，2024年底，又一個重磅好消息出現了：新一代的CFTR調節劑組合——Alyftrek獲美國FDA批準上市，用于治療6歲及以上、攜帶至少一個F508del突變或其他對這款新藥有應答的CFTR基因突變的囊性纖維化患者。這也是一款包含三種成分的復方制劑，其中tezacaftor（也是Trikafta的成分之一）和vanzacaftor一起，通過促進CFTR蛋白的加工和運輸，增加細胞表面CFTR蛋白水平；deutivacaftor則通過增加送達細胞表面的CFTR蛋白的通道開放概率，從而改善細胞膜上氯離子、碳酸氫根等鹽離子和水的流動。
這次獲批是基于3期關鍵性研究項目的積極結果，包括來自20多個國家的1000多名患者的數據。在其中兩項3期臨床試驗中，患者先接受了4周的Trikafta初始治療，然后隨機分為兩組，分別接受Trikafta或Alyftrek的治療。試驗結果顯示，接受治療24周后，基于常用肺功能指標的評估，兩者療效相當，達到試驗的主要終點；在降低汗液氯化物（SwCl）水平方面，Alyftrek效果更佳。
注：CFTR蛋白同樣表達于汗腺，CFTR功能障礙也會導致汗液變得粘稠、SwCl濃度比健康人更高。因此，SwCl水平降低是病情好轉的跡象。
今年1月，抱著“哪怕讓病情穩定一點也好”的希望，瑪麗和丈夫帶著醫生的處方趕往了藥房。就像他們之前所說，每一次嘗試都是“不求完美，但求無悔。我們只想充分利用當下的一切機會，去搏一個希望。”瑪麗還表示，這款新藥適用的突變類型更多，意味會有更多患者可以獲得治療。
僅僅2周后，瑪麗的耐力就有了明顯改善：走起路來很有勁，不再那么容易疲勞。雖然期間她又感冒了1次，但癥狀只持續幾天。“這是我第一次感覺到，我的肺不靠抗生素也可以自己‘戰斗’。”
第3周復查那天恰好是情人節，丈夫在醫院走廊里緊張地等著瑪麗做檢查。結果超乎預期——短短21天，瑪麗的肺功能就提高了4個百分點，達到近11年來的最高值！
那一刻的心情，是如釋重負的輕松、是久旱逢甘霖的喜悅，想要像云雀一樣快樂地尖叫起來……
一位關注他們多年的網友評論道：“你的故事真是生命的奇跡！這些新藥問世的時機再完美不過了。我為你和你的家人感到高興，你們值得擁有這一切！”
還有一位囊性纖維化病友感動地留言：“謝謝你給了我希望，讓我相信我們不會被疾病打敗。疾病只能限制我的身體，限制不了我的內心世界，把心放寬，未來的天地會越來越寬廣。”
瑪麗服用的這兩款新藥都是Vertex Pharmaceuticals公司的研發成果。這家公司已經在囊性纖維化領域耕耘多年，并針對病因推出了多款創新的CFTR蛋白調節劑療法，從而改善患者的呼吸功能，使患者不再依賴其他耗時的療法（如鹽水霧化治療等）就能擺脫呼吸道感染的威脅。這些重大突破背后，是常人難以想象的漫長征程，很多科學家甚至為研發這些療法投入了自己的整個職業生涯——以Trikafta為例，在2019年獲批之前，科學家們已經為這個項目傾注了近20年的心血。秉持著持續創新的精神，目前Vertex公司仍在探索現有療法在更廣泛人群中的效果，以及繼續研究針對囊性纖維化的下一代療法，希望為更多患者提供更好的治療選擇。
作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來也在為此類疾病創新療法的開發提供各種服務，通過一體化、端到端的獨特“CRDMO”業務模式，從早期藥物發現和研究（R）、藥物的開發（D）到生產（M）都能為合作伙伴提供助力，讓更多突破性的療法造福全球患者。根據公開信息，在過去3年中，藥明康德纖維化藥物開發一體化平臺助力全球合作伙伴向美國FDA/中國國家藥品監督管理局（NMPA）提交了超過40個纖維化藥物相關的IND申請；藥明康德測試業務平臺的藥性評價部也能為包括CFTR蛋白調節劑在內的各類藥物的體內、體外藥物代謝與藥代動力學（DMPK）研究提供支持。
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