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2025年5月，在馬德里舉行的國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）會議上，《M4Q (R2) 人用藥品注冊通用技術文檔：質量》草案獲得通過，進入2階段征求意見。可以看到，ICH在藥品注冊質量文件在結構和內容上實現重大創新，為全球藥品注冊和生命周期管理帶來了新的標準化架構。

此次變化之大，使得近23年前的2002年9月現行版本CTD的目錄與最新草案的目錄難以直接匹配，文末羅列兩個目錄對比（并翻譯了草案的目錄），供參考。

新架構并非僅僅影響申報資料。許多藥企的研發或多或少都采取了“以終為始”的模式，即通過申報資料要求倒推至研發方案，從而盡量確保研發進度與申報進度無縫銜接，推動藥品盡快申報上市；另一方面，以FDA為代表的監管方提出的“基于問題的審評”（QbR），也正是以CTD的架構提出問題，并在審評時從相應章節挖掘答案（注：FDA的QbR已整合到余煊強博士發起的KASA審評中，即智能審評和結構化申請）。歐盟的一些CMC技術指南甚至直接以CTD的目錄撰寫。以上種種均表明，CTD架構的變革預期將引領CMC開發和審評新范式。

此次M4Q(R2)進入征求意見階段，已經晚于當初的計劃（2024年定稿），預估在1-2年內可能定稿。

為什么需要新架構？適應，高效，也許還有AI適配

CTD現行版早在2002年9月面世，距今已近23年。在此期間，藥品的種類和復雜性不斷增加，傳統的藥品注冊流程和文件架構面臨著前所未有的挑戰。

CTD必須適應復雜藥品模態的注冊需求，這包括生物制品、細胞基因治療、疫苗和組合產品等復雜藥品模態。傳統的CTD架構已難以滿足這些新型藥品的注冊需求。新架構通過提供更加靈活和詳細的模塊化結構，能夠更好地適應這些復雜藥品的特性。

新的CTD架構的模塊化和層次化的設計，使得藥品注冊文件的結構更加清晰和有序，不僅有助于提高文件的可讀性和可管理性，還便于監管機構快速定位關鍵信息，從而提高藥品注冊審評的效率。

也許更重要的是，新的CTD架構高度結構化，為數字化處理提供了便利。這種結構不僅有助于提升藥品注冊文件的電子化管理和數據分析能力，還支持知識管理，使得藥品開發和注冊過程中的知識能夠被更好地記錄、共享和利用。而這正是基于大語言模型的AI最為擅長的。

新架構什么樣？宏觀高度整合，微觀基于“產品”的分解

ICH M4Q(R2)指南在架構上的最大創新在于其模塊化和層次化的設計。該指南將質量信息分布在模塊2.3和模塊3中，兩者相輔相成，形成了一個有機的整體。

模塊2.3作為監管評估的核心部分，采用了層次化的結構來組織藥品質量信息，這是宏觀上的高度整合，不再強調原料藥和制劑的人為分隔，而是從生命周期整體上闡述開發與控制策略，全面而系統。其主要部分包括：

• 2.3.1 一般信息：提供藥品的基本信息，為后續的詳細描述奠定基礎。

• 2.3.2 總體開發與總體控制策略：從宏觀層面概述藥品的開發策略和質量控制體系。

• 2.3.3 核心質量信息：模塊2.3的核心部分，詳細列出了藥品的關鍵質量屬性和控制措施。這一部分采用了高度結構化的格式，確保信息的清晰一致。

• 2.3.4 開發總結與依據：對開發過程中的關鍵決策進行總結，并說明其科學依據。

• 2.3.5 藥品生命周期管理：涵蓋藥品生命周期內的變更管理、持續改進等內容。

• 2.3.6 藥品質量獲益風險（可選）：對藥品的質量風險和潛在獲益進行綜合評估。

模塊3作為模塊2.3的支持部分，采用了模塊化結構來組織詳細的數據和方法描述，方式是從微觀層面進一步分拆原料藥和制劑，將每一個看得見摸得著的“產品”（起始物料，原料，輔料，標準品等等）作為一個整體，統一按照“描述、生產、控制、儲存”的結構進行組織：

• 描述：明確名稱、關鍵特性及其在藥品中的作用。

• 生產：詳細描述其生產工藝和過程控制措施。

• 控制：列出其質量控制標準和檢測方法。

• 儲存：說明其包裝、穩定性、儲存條件以及有效期。