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腺相關病毒（AAV）基因療法領域近期動作頻頻。近期，福泰制藥表示，將停止使用AAV作為基因治療載體的研究。無獨有偶，強生也于近日宣布其眼病AAV基因療法bota-vec（botaretigene sparoparvovec）在Ⅲ期臨床試驗未達主要終點，患者在通過虛擬迷宮的視覺導航能力的改善中未能達到預期目標。近年來，包括百健、輝瑞、羅氏和武田在內的幾家大型制藥公司都削減了AAV基因療法的研究。如何看待這一賽道的未來？

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充滿挑戰但未放棄

盡管bota-vec未達主要終點，但強生宣稱試驗結果在視網膜敏感度等次要指標上趨勢積極，在試驗的幾個次要終點上顯示出改善。具體來看，此次Ⅲ期試驗共招募了95名患者，其中58名患者接受了單次低劑量或高劑量的bota-vec治療，其中有22名在兩個或更多終點上顯示出改善，而對照組中沒有患者出現改善。

bota-vec是一種基于AAV載體的基因替代療法，其治療機制為通過病毒載體將具有正常功能的視網膜色素變性GTP酶調節因子（RPGR）基因遞送至患者視網膜組織。該療法專門針對X連鎖視網膜色素變性（XLRP）這一罕見遺傳性眼病展開研究，XLRP是RP（視網膜色素變性）的一種遺傳類型，即X連鎖隱性遺傳。該病主要患者為男性，由RPGR基因突變引起，導致視網膜光感受器細胞進行性退化。患者通常在青少年期出現夜盲癥等早期癥狀，隨著感光細胞不可逆損傷，最終可能在40歲左右發展為完全失明。

此療法最初由強生與遺傳醫學生物技術公司MeiraGTx合作開發。在強生引進之前，已被FDA授予了快速通道資格和孤兒藥資格。2020年，bota-vec的Ⅰ/Ⅱ期試驗6個月數據公布：中期數據顯示，低劑量和中等劑量的bota-vec耐受性良好，患者視力有顯著改善。

2023年12月，強生斥資高達4.15億美元收購了該項目的全部權利。就bota-vec達成了商業供應和技術轉讓協議。不過，本次折戟并未讓強生放棄，其表示仍計劃推進相關研究。

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四個原因不容忽視

此次的失利，加之今年3月，Sarepta公司的基因療法Elevidys出現首例治療相關死亡病例，給AAV治療蒙上了一層陰影。

強生雖未披露具體的原因，但筆者認為有幾個方面的原因不容忽視：

1.bota-vec使用截短的RPGR蛋白，針對外周視力修復，而基因療法需突破“部分修復”思維，轉向更全面的功能重建。例如，全長蛋白的表達可能需結合視網膜細胞微環境調控，而非單純依賴基因替代。

2.bota-vec的高劑量組中，53%患者出現治療相關不良事件（如眼部炎癥），暴露了AAV載體在劑量控制、免疫原性及長期表達穩定性上可能存在的技術瓶頸。未來可探索新型載體（如脂質納米顆粒或雙AAV系統）或基因編輯工具（如堿基編輯），以降低劑量需求并提升安全性。國內如錦藍基因的雙AAV載體試驗已在此方向布局。

3.該Ⅲ期試驗以“虛擬迷宮導航能力”為主要終點。虛擬迷宮，指由計算機生成的三維迷宮環境，受試者需要通過視覺線索（如墻壁紋理、路徑標記、目標位置）在虛擬空間中完成導航任務。該方式常用于評估受試者的視覺感知、空間認知能力或導航能力。但該指標是否穩妥、全面還有待進一步確定。

4.患者分層的精細化可能存在一定不足。個體化基因治療需結合基因診斷與突變特異性載體設計。

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曙光仍存期待進步

AAV療法暫布烏云，但曙光仍存。例如，諾華針對脊髓性肌萎縮癥的AAV基因藥物Zolgensma，在2021年實現了約13.51億美元的銷售額，2025年第一季度銷售額為3.27億美元，成為首款該類別的重磅藥物。

國內方面，今年2月，中因科技與FDA就其自主研發的結晶樣視網膜變性AAV療法ZVS101e注射液的國際多中心Ⅲ期臨床試驗方案達成一致。根據方案，中因科技將在美國、日本、歐盟及亞太地區同步開展注冊性臨床試驗。

4月，信念醫藥的1類新藥波哌達可基注射液于今年4月獲NMPA批準上市，用于治療血友病B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏癥）成年患者。這是國內首個獲批上市的AAV基因治療藥物，也是首個針對罕見病的基因治療藥物。