近日,恒瑞的夫那奇珠單抗(Vunakizumab,SHR-1314)在國內獲批新適應癥,用于常規治療療效欠佳的活動性強直性脊柱炎成人患者。這是繼斑塊狀銀屑病之后,夫那奇珠單抗在國內獲批的第二項適應癥。
夫那奇珠單抗是恒瑞自主研發的人源化IgG1抗白細胞介素17A(IL-17A)單抗,與IL-17A結合后可抑制下游細胞因子,從而阻斷炎癥信號傳導。同時較低的鼠源成分,也降低了潛在的免疫原性。作為自免賽道的黃金靶點,IL-17的藥物研發已呈現白熱化狀態,而且仍有越來越多的玩家入局該賽道。對于一眾后來者來說,如何快速突圍?
強直性脊柱炎(AS)是一種慢性炎癥性疾病,患者多為逐漸出現腰背部或骶髂部疼痛和/或晨僵。本疾病主要侵犯骶髂關節、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關節,嚴重者可發生脊柱畸形和強直。同時這一疾病好發于青壯年人群,發病的高峰年齡在18~35歲。許多患者不僅飽受病痛折磨,結構損傷的不斷進展還會導致脊柱功能喪失甚至殘疾,嚴重降低患者的生活質量。據公開數據,2023年國內AS治療藥物全終端(零售、醫院、電商)銷售額突破120億元,且需求持續增長。
目前,針對強直性脊柱炎的生物制劑有TNF-α抑制劑及IL-17A抗體等。盡管選擇較多,但依然存在著進一步提高療效,擴大早期適應癥,降低耐藥復發等未被滿足的臨床需求。
國內智翔金泰的重組全人源抗IL-17A單克隆抗體賽立奇單抗(商品名:金立希)于今年1月正式獲批強直性脊柱炎適應癥,是國內首個獲批該適應癥的國產IL-17A抑制劑。
恒瑞的夫那奇珠單抗在AS治療領域的表現備受關注。在III期臨床研究中,夫那奇珠單抗展現出了優異的數據。與安慰劑相比,夫那奇珠單抗 120 mg 組 16 周的 ASAS 20、ASAS 40、ASAS 5/6 應答率分別為 65.6%、46.3% 和 55.4%,顯著優于安慰劑,并持續改善至第 32 周;在第2周時,夫那奇珠單抗 120 mg 組 ASAS 20 應答率就已高于安慰劑(34.0% vs 11.6%,p<0.0001),且較安慰劑大幅改善總背痛 VAS 評分、晨僵及炎癥指標等。
另外,國內鑫康合生物/麗珠生物的XKH004,是一款同時靶向IL-17A和IL-17F的IgG1型人源化單克隆抗體,通過阻斷IL-17A/F與其受體的相互作用而抑制下游炎癥信號通路。在治療AS的Ⅲ期臨床研究中,在入組的323例受試者中,經XKH004藥物160mg每四周一次(Q4W)治療的受試者第16周ASAS40應答率顯著高于安慰劑組(45.5% XKH004 vs 19.4% PBO;P<0.001);關鍵次要終點指標第16周ASAS20應答率兩組之間也具有顯著差異(62.2% XKH004 vs 34.8% PBO;P<0.001);在第16周時其他次要療效指標,治療組也均顯著優于安慰劑組。
目前中國AS患者群體約500萬,但診斷率和治療滲透率分別不足50%和30%,生物制劑的使用比例更低。隨著IL-17抑制劑在全球市場的快速崛起,國內需求正加速釋放。
1993 年,IL-17 首次被科研人員發現。隨后的深入研究發現 IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病發病以及腫瘤的發生、進展中發揮著重要作用,因此IL-17的研究逐漸成為醫學及免疫學研究的熱點。
從其作用機制來說,IL-17受體(IL-17R)被3種二聚體形式的IL-17激活,包括IL-17AA、AF和 FF。基于此,IL-17抑制劑開發分化出兩種思路:靶向IL-17A或IL-17A/F。
目前,國內已經獲批上市6款IL-17靶向藥物,分別是來自諾華、禮來、協和麒麟、優時比的四款進口產品,以及智翔金泰、恒瑞的兩款國產產品。
除了已上市產品外,國內針對IL-17靶點布局的企業越來越多。在生物類似藥方面,僅針對司庫奇尤單抗的生物類似藥,國內就有百奧泰的BAT2306、石藥集團的CMAB015等多款產品,并且已進入Ⅲ期臨床階段。
面對這一漸成紅海的賽道,后來者要想脫穎而出,大概有三個方向:
1.適應癥拓展。除了銀屑病、強直性脊柱炎等自免疾病外,IL-17A靶向藥還可以在罕見病領域發揮潛力。例如在狼瘡性腎炎這一適應癥上,智翔金泰的賽立奇單抗,早在2022年5月便向CDE提交了該適應癥的臨床試驗默示許可申請。
今年3月,諾華的司庫奇尤單抗新適應癥獲得國家藥品監督管理局批準,用于治療中重度化膿性汗腺炎(反常性痤瘡)的成人患者。在我國,化膿性汗腺炎患病率為33.49/10萬,被列入國家《第二批罕見病目錄》,目前約有50萬患者深受困擾。
2. 劑型改良。目前IL-17生物制劑大多以注射劑為主,為了提高患者依從性,口服劑型成為藥企努力的目標。禮來早在2019年便推進了自研IL-17A口服小分子抑制劑LY3509754,用于銀屑病的臨床開發,最終折戟于I期臨床。但是禮來并未放棄。2023年,禮來以24億美元的價格收購了DICE Therapeutics,目標便是2款處于臨床階段的IL-17口服小分子抑制劑DC-806(現已被禮來放棄)和DC-853。
Protagonist公司正在計劃推進口服肽IL-17拮抗劑的開發。丹麥的LEO制藥公司則在開發IL-17A口服PPI調節劑(cpd23)。
3.開發雙/多靶點藥物。MoonLake Immunotherapeutics(被默克收購)開發的Sonelokimab是一款靶向IL-17A / F的納米三抗藥物,同時融合了結合白蛋白的納米抗體來延長半衰期,由三個VHH結構域組成,可促進sonelokimab在炎癥水腫部位的進一步富集。目前Sonelokimab開展了針對銀屑病、化膿性汗腺炎和銀屑病關節炎的臨床試驗。
IL-17靶點作為自免賽道的熱門靶點,早已成為藥企兵家必爭之地,未來要想在激烈的競爭中脫穎而出,唯有做好差異化布局。
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