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2025 年 4 月 16 日，慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院佐藤俊朗教授團(tuán)隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions 的研究論文。

該研究從直接取自人類患者的冷凍保存的成人肝細(xì)胞中培養(yǎng)出了具有代謝功能的成人肝細(xì)胞類器官。研究團(tuán)隊使用參與炎癥反應(yīng)的信號蛋白抑瘤素M（Oncostatin-M，OSM）進(jìn)行處理，使得肝細(xì)胞類器官的增殖量達(dá)到了百萬倍，這與之前研究中的肝細(xì)胞幾乎不生長的情況形成了鮮明對比。這些肝細(xì)胞類器官持續(xù)生長了三個月，并且在半年內(nèi)仍保持分化能力。這些肝細(xì)胞類器官為肝臟疾病的建模和治療提供了新平臺。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊從直接取自人類患者的冷凍保存的成人肝細(xì)胞中培養(yǎng)出了成人肝細(xì)胞類器官，并證明了 Wnt 和 STAT3 信號通路的聯(lián)合激活能夠使人類成人肝細(xì)胞類器官實現(xiàn)長期自我更新，YAP 激活能夠促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，但也會使其向膽管細(xì)胞譜系分化。相比之下，由抑瘤素M（Oncostatin-M，OSM）激活的 STAT3 能誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖（增殖量可達(dá)百萬倍），同時抑制膽管化生并維持肝臟特性。

研究團(tuán)隊表示，發(fā)現(xiàn)抑癌素M在類器官發(fā)育中的作用，是一項關(guān)鍵突破。

在去除生態(tài)位因子并補(bǔ)充激素后，這些肝細(xì)胞類器官會形成類似索狀結(jié)構(gòu)，并具有膽小管網(wǎng)絡(luò)，具有了肝臟的所有主要功能，能夠產(chǎn)生葡萄糖、尿素、膽汁酸、膽固醇和甘油三酯等化合物以及白蛋白，其主要的肝臟代謝功能與體內(nèi)肝細(xì)胞相當(dāng)。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步將這些肝細(xì)胞類器官異種移植到免疫系統(tǒng)受損和肝臟功能失調(diào)的小鼠肝臟中，這些肝細(xì)胞類器官最終取代了小鼠自身的肝細(xì)胞，并恢復(fù)了其肝臟功能。

研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，這些肝細(xì)胞類器官能夠自行產(chǎn)生脂質(zhì)，而在接受了代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD‌）藥物治療后，這些脂質(zhì)消失了，從而為肝臟疾病的治療提供了更好的模型。此外，這些干細(xì)胞類器官易于進(jìn)行基因編輯，研究團(tuán)隊通過基因編輯成功在肝細(xì)胞類器官中構(gòu)建了鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥，從而為遺傳性肝病的建模和研究提供了新平臺。

最后，該研究的領(lǐng)導(dǎo)者佐藤俊朗教授表示，將冷凍保存的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類器官可能會恢復(fù)它們的增殖能力，這將使它們成為更好的再生治療材料。這項研究表明，肝細(xì)胞類器官移植可以在小鼠身上成功。而再生一個人類肝臟，還要將現(xiàn)在的肝細(xì)胞類器官生長規(guī)模擴(kuò)大數(shù)千倍，如果實現(xiàn)，這種方法將改變等待肝移植的患者的游戲規(guī)則。