4月1日,EMA發布了《關于在生物類似藥開發中采用定制的臨床方法的思考性文件》(Reflection paper on a tailored clinical approach in biosimilar development)草案,這份文件標志著歐盟在推動簡化生物類似藥開發的進程中邁出了新的一步。
長期以來,生產商一直希望在全球范圍內簡化生物類似藥注冊流程,業界經常爭辯有效性可比試驗并非證明生物相似性的必要條件。
事實上,正如EMA在這份文件中承認的那樣,對于原研生物制劑,“自20世紀90年代以來,重大生產工藝變更都是通過可比性研究來驗證和實施的,而未進行有效性可比試驗。這包括更換產品主細胞庫等情況,從科學角度來看,這種情況與開發生物類似藥產品相當。”
草案提出,在“某些情況下,可以通過理化特性、生物相似性和可比的藥代動力學,推斷出生物類似藥具有相似的臨床療效和安全性”。“若存在公認的藥效學 (PD) 替代終點,有效性可比研究(CES)可豁免 — 甚至這一前提條件也可能不再需要”。
EMA在草案中表示,推動這一變革的原因之一是“監管經驗表明,既往CES的結果通常未能為生物相似性評估增加相關的額外信息”;同時,“觀察到一些類型的生物藥品正在失去市場獨占權的趨勢,開展有效性可比試驗的可行性似乎有限。這主要源于原研產品的適應癥范圍狹窄、患者群體較小,以及原研產品越來越多地被用于復雜的附加療法”。
一段時間以來,Medicines for Europe 組織一直警示歐洲存在“生物類似藥空白”,即某些生物制劑面臨無法吸引競爭的風險,因為考慮到其市場潛力,開發生物類似藥在經濟上不可行。
EMA表示:“總之,在某些先決條件下,允許基于質量水平和有限(定制)臨床數據集(基于藥代動力學[PK]可比試驗)的可比性證明進行批準,將為批準臨床數據較少的生物類似藥提供一條可行的途徑。”因此,EMA總結道“在某些情況下,對于能夠徹底表征并在分析和體外藥理學水平上表現出高度相似性的生物類似藥,可能不再需要CES來進行批準。”
但是,EMA認為“臨床藥代動力學可比研究仍是生物類似藥開發的關鍵要素。”草案中寫道:“傳統上,PK研究在解答生物類似藥開發項目中與安全性和免疫原性相關的問題方面并非關鍵。這些問題已作為CES的一部分得到解決。主要原因是,與CES相比,PK試驗的樣本量通常較小,且試驗持續時間較短。因此,采用沒有CES的定制方法進行的PK試驗將無法就整體安全性得出可靠的結論,而相似安全性主要需要通過全面的分析可比性測試以及相似PK和潛在的PD特性來推斷。”
EMA表示:“預計在定制方法中,PK可比試驗將進行調整,以解決暴露量、安全性和免疫原性方面有關可比性存在的剩余不確定性。” 最終,“如果無法從最先進的可比分析和PK研究中得出可靠的生物相似性結論,并且沒有公認的替代PD終點,則仍然需要CES。”
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