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針對EGFR突變的靶向治療徹底改變了EGFR突變NSCLC的治療模式。第一代（如吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（如阿法替尼、達克替尼）EGFR TKI相較于傳統化療顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。然而，這些早期TKI的療效持續時間有限，大多數患者最終會產生耐藥，其中最常見的耐藥機制是EGFR外顯子20 T790M突變的出現。

奧希替尼是一種口服、不可逆的第三代EGFR TKI，其設計旨在同時靶向EGFR敏感突變（Ex19del, L858R）和T790M耐藥突變，同時對野生型EGFR的選擇性較高，從而降低了相關毒性。目前奧希替尼在一線治療中取得了顯著的療效，但獲得性耐藥最終仍會發生，限制了患者的長期獲益。理解耐藥機制對于開發有效的后續治療策略至關重要。

HER3在奧希替尼耐藥中扮演著越來越受關注的角色。HER3本身幾乎沒有酪氨酸激酶活性，但它可以通過與有激酶活性的受體（主要是EGFR、HER2、MET等）形成異二聚體，在配體（如Neuregulin-1, NRG1）結合后被磷酸化，進而強烈激活下游信號通路，特別是PI3K/AKT通路，促進細胞生存和增殖。研究表明，EGFR TKI治療（包括奧希替尼）可以誘導HER3的表達上調。這種代償性的HER3上調或激活，可以通過與EGFR、HER2或MET等伙伴形成二聚體，激活旁路信號，從而導致對EGFR TKI的耐藥。值得注意的是，EGFR突變NSCLC本身就常伴有較高的HER3表達。

盡管導致奧希替尼耐藥的初始遺傳事件多種多樣（例如MET擴增、HER2擴增、其他突變），但HER3信號通路的激活似乎是許多耐藥場景下游共同的結果或平行的通路。例如，MET或HER2的擴增可以直接導致HER3的磷酸化和激活。因此，靶向HER3可能提供一種策略，用以同時對抗多種上游耐藥驅動因素，而不是針對每一種耐藥機制（如MET擴增使用MET抑制劑，HER2擴增使用HER2 ADC）都需要特定的抑制劑。這種潛在的“殊途同歸”機制使得HER3成為一個有吸引力的廣譜耐藥靶點。

DB-1310是映恩生物基于專有ADC平臺DITAC開發的一款靶向HER3的ADC創新藥物，旨在與HER3結構域上的新型表位結合，部分阻斷HER2/HER3和NRG/HER3的相互作用，在臨床前研究中表現出優異的腫瘤抑制效果和安全性，并在與EGFR小分子抑制劑聯合使用中表現出優秀的協同抑制腫瘤效果。

聯合用藥的理論基礎在于應對奧希替尼耐藥的關鍵機制。奧希替尼有效抑制EGFR突變驅動的信號通路，但耐藥腫瘤細胞常通過上調或激活HER3信號通路作為“旁路”來維持生存和增殖。DB-1310通過靶向并殺傷依賴HER3信號的細胞，旨在消除這些耐藥細胞。理論上，同時阻斷EGFR和HER3通路可以更全面地抑制腫瘤生長信號，從而延緩或克服耐藥的發生。

對于阿斯利康而言，此舉旨在解決其核心產品奧希替尼面臨的主要挑戰——獲得性耐藥。通過引入DB-1310，阿斯利康試圖在其“基石”療法的基礎上構建后續治療方案，延長患者的生存獲益。對于映恩生物來說，與全球腫瘤領域的領導者阿斯利康合作，是對其ADC技術平臺（尤其是DITAC™）和候選藥物DB-1310潛力的高度認可，極大地提升了其在ADC領域的聲譽和價值。

NSCLC市場規模巨大且持續增長，其中EGFR突變細分市場是重要組成部分。奧希替尼作為重磅藥物，年銷售額已達數十億美元。由于奧希替尼在一線治療中的廣泛應用，其耐藥后市場代表著一個巨大的、價值數十億美元的機遇。如果DB-1310聯合奧希替尼能夠證明其在克服多種耐藥機制方面具有廣泛療效，并且/或者相較于競爭對手（如HER3-DXd或標準化療）具有更優的獲益風險比，那么它有望在該市場中占據重要份額。

映恩生物與阿斯利康合作，通過聯合使用奧希替尼和DB-1310，旨在解決EGFR突變NSCLC的耐藥問題。盡管前景看好，DB-1310聯合奧希替尼療法仍需克服臨床開發中的挑戰，并應對日益激烈的市場競爭。然而，如果成功，該組合有望滿足奧希替尼耐藥患者的重大醫療需求，并可能對未來的治療格局產生深遠影響。