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4月9日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網公示信息顯示，美國生物技術公司Arcus Biosciences提交的1類新藥casdatifan片的臨床試驗申請（IND）正式獲得受理，為這款在研的HIF-2α抑制劑首次進入中國臨床開發階段，為國內晚期腎細胞癌（RCC）患者帶來新的治療希望。結合Arcus公司近期公布的臨床數據，casdatifan展現出的高疾病控制率和安全性優勢，不僅可能重塑晚期腎癌的治療格局，也進一步推動了中國創新藥市場與國際研發的接軌。

       圖源：CDE官網

缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）是細胞應對低氧環境的核心調控因子，其異常激活與多種實體瘤的發生發展密切相關。在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，VHL基因突變導致HIF-2α蛋白持續積累，進而驅動血管生成、腫瘤增殖和免疫逃逸；因此，靶向HIF-2α被視為治療腎癌的關鍵策略之一。目前全球范圍內已上市的HIF-2α抑制劑僅有默沙東的Belzutifan，其于2021年獲FDA批準用于VHL綜合征相關腎癌，但針對晚期RCC的適應癥仍在探索中。這一領域存在顯著的臨床需求缺口，尤其是對單藥或聯合治療耐受性更優、療效更持久的藥物需求迫切。

Casdatifan作為第二代HIF-2α抑制劑，其分子結構經過優化，旨在提高對HIF-2α的特異性結合能力，減少脫靶效應。臨床前研究顯示，casdatifan在抑制HIF-2α二聚化及下游基因（如VEGF、EPO等）表達方面較現有藥物更具效力。Arcus公司采用差異化開發策略，重點關注藥物在晚期RCC中的單藥及與PD-1抑制劑的聯用潛力，這與其管線中已布局的zimberelimab（抗PD-1單抗）形成協同效應。

Arcus公司于2024年第一季度公布的ARC-20臨床1/1b期試驗最新數據，為casdatifan的潛力提供了有力佐證。該研究納入的晚期RCC患者群體覆蓋了既往接受過免疫檢查點抑制劑和抗血管生成治療的多線治療失敗者，具有較高的臨床代表性。數據顯示，在每日一次口服的3個劑量組（50mg、100mg、150mg）中，casdatifan的疾病控制率（DCR）分別達到81%、86%和85%，且部分患者出現腫瘤縮小（未披露具體客觀緩解率）。這一結果顯著優于Belzutifan在類似患者群體中報告的約70%的DCR，提示casdatifan可能具備更廣泛的適用人群和更深的抗腫瘤活性。

在安全性方面，HIF-2α抑制劑的主要毒性源于其對紅細胞生成素（EPO）的抑制，可能導致貧血。然而，ARC-20試驗中僅報告了低級別（1-2級）貧血事件，發生率不足20%，且未出現因貧血導致的治療中斷。相比之下，Belzutifan的3級及以上貧血發生率為7%-10%，需通過劑量調整或輸血管理。casdatifan的耐受性優勢可能與其更精準的靶點結合特性相關，這也為其后續與免疫治療的聯合使用奠定了基礎。

此次casdatifan在華IND獲批受理，反映了跨國藥企對中國創新藥市場的重視。中國每年新增腎癌病例約7.5萬例，其中約30%在確診時已處于晚期，且一線治療后的耐藥問題突出；盡管PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物已成為標準療法，但二線及后線治療選擇有限，臨床亟需新型靶向藥物。若casdatifan能在中國復現其全球臨床試驗的療效數據，有望快速填補這一空白。

加之中國藥監部門近年來對創新藥的審評審批持續提速。2023年CDE發布的《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》明確支持基于單臂試驗數據加速批準突破性療法，這為casdatifan后續若在關鍵試驗中取得陽性結果提供了政策利好。

從競爭格局看，國內已有正大天晴、恒瑞醫藥等企業布局HIF-2α抑制劑，但均處于早期臨床階段。Casdatifan憑借先發優勢和強勁數據，或能在中國市場建立競爭壁壘。不過，跨國藥企在華開發也面臨本土化挑戰，包括與國內PI（主要研究者）的合作深度、患者入組速度、以及醫保談判壓力等。Arcus公司可能需要通過授權合作（如與本土企業共同開發）來優化資源配置。

盡管casdatifan當前數據亮眼，其真正價值仍需更大規模臨床試驗驗證。ARC-20試驗樣本量較小（約120例），且隨訪時間較短，長期生存獲益（如中位無進展生存期、總生存期）尚未明確。HIF-2α抑制劑的療效可能受腫瘤異質性影響，如何通過生物標志物篩選最佳獲益人群是未來研究重點。Arcus公司計劃啟動的II期試驗將納入PD-L1表達、基因突變譜等分層因素，這一設計有望提升臨床開發效率。

另一個關鍵問題是聯合治療方案的探索。臨床前研究表明，HIF-2α抑制劑可通過調節腫瘤微環境增強PD-1抑制劑的療效。Arcus公司已啟動casdatifan聯合zimberelimab的Ib期研究，初步數據顯示聯合組的DCR提升至90%以上，且未出現疊加毒性。這種"內部聯用"策略不僅提高療效，也強化了公司管線產品的協同價值。但該組合需面對默沙東"Belzutifan+Keytruda"、百濟神州"sitravatinib+替雷利珠單抗"等競爭方案的直接挑戰。

Casdatifan的開發歷程為全球創新藥研發提供了多重啟示。其一，針對成熟靶點的迭代優化（如提升選擇性、改善藥代動力學）仍能創造顯著臨床價值，這不同于業界對"全新靶點"的過度追捧。其二，跨國藥企與中國監管機構的早期溝通（如pre-IND會議）顯著縮短了開發時間差，casdatifan的中美臨床申請間隔僅6個月，體現中國加入ICH后的國際接軌成效。其三，生物技術公司通過聚焦特定疾病領域（如Arcus專注腫瘤免疫治療），構建具有協同效應的產品矩陣，可在降低研發風險的同時提升投資吸引力。

對于中國創新藥生態而言，casdatifan的引入具有雙重意義：一方面，加速了國內患者獲取全球前沿療法的進程；另一方面，其開發過程中產生的高質量臨床數據（如中國人群特異性反應）將反哺全球研發。該項目可能帶動國內HIF通路研究熱度，促進相關診斷試劑、聯合治療方案等配套產業鏈的發展。

參考文獻：       

[1]CDE官網

[2]Choueiri, Toni K., et al. "Casdatifan (Cas) monotherapy in patients (pts) with previously treated clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Safety, efficacy and subgroup analysis across multiple doses from ARC-20, a phase 1 open-label study." (2025): 441-441.