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在細(xì)胞分裂過程中，遺傳物質(zhì)的精確分離對(duì)生物體的生存至關(guān)重要。然而，染色體分離錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致遺傳物質(zhì)分配不均，這種現(xiàn)象被稱為染色體不穩(wěn)定性（CIN）。CIN在大多數(shù)人類癌癥中普遍存在，與多種實(shí)體瘤和血液腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。具體而言，CIN不僅增加了腫瘤的異質(zhì)性，還可能導(dǎo)致腫瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物產(chǎn)生耐藥性，并促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移進(jìn)程。因此，開發(fā)針對(duì)CIN的治療策略具有重要的臨床意義，不僅有望延長(zhǎng)患者的生存期，還可能通過克服藥物耐藥性為癌癥治療帶來(lái)廣泛的益處。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用癌癥依賴性圖譜（DEPMAP）數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)細(xì)胞系的CIN進(jìn)行量化并分級(jí)。基于這一分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，KIF18A在高CIN細(xì)胞中表現(xiàn)出更高的必需性。結(jié)合本研究的數(shù)據(jù)以及既往發(fā)表的機(jī)制研究和實(shí)驗(yàn)證據(jù)，KIF18A被確立為CIN相關(guān)癌癥的潛在治療靶點(diǎn)。

為了評(píng)估CIN細(xì)胞對(duì)KIF18A的依賴性，研究人員構(gòu)建了CIN細(xì)胞系模型，并且敲除了KIF18A。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，KIF18A缺失顯著抑制了高CIN細(xì)胞的增殖，且這種抑制作用在高CIN細(xì)胞中更為明顯。這一結(jié)果與DEPMAP數(shù)據(jù)庫(kù)的分析一致，進(jìn)一步證實(shí)了高CIN細(xì)胞對(duì)KIF18A缺失的高度敏感性。

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)的普適性，研究人員在乳腺癌細(xì)胞系中進(jìn)行了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，在不同CIN水平的乳腺癌細(xì)胞中，降低KIF18A表達(dá)均能抑制細(xì)胞增殖，且抑制程度與細(xì)胞的CIN基線水平呈正相關(guān)。在高CIN水平的乳腺癌細(xì)胞中，KIF18A敲低不僅顯著抑制細(xì)胞增殖，還導(dǎo)致G2/M期細(xì)胞比例增加。這些數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞通過在有絲分裂期停滯來(lái)響應(yīng)KIF18A的缺失。

為了進(jìn)一步評(píng)估KIF18A在腫瘤生長(zhǎng)中的作用，研究人員將表達(dá)對(duì)照質(zhì)粒或KIF18A shRNA質(zhì)粒的腫瘤細(xì)胞植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，這些腫瘤細(xì)胞分別接受或不接受強(qiáng)力霉素（Dox）處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與植入轉(zhuǎn)染對(duì)照質(zhì)粒的細(xì)胞或未接受Dox處理的小鼠相比，經(jīng)Dox處理且KIF18A shRNA誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)顯著延遲。此外，對(duì)腫瘤樣本的分析證實(shí)了KIF18A的有效敲低。這些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CIN腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)生長(zhǎng)過程中高度依賴KIF18A，進(jìn)一步支持了KIF18A作為CIN相關(guān)癌癥治療靶點(diǎn)的潛力。

為了進(jìn)一步評(píng)估KIF18A作為治療靶點(diǎn)的潛力，研究人員開發(fā)并運(yùn)行了一個(gè)高通量篩選平臺(tái)，旨在尋找能夠抑制KIF18A的ATP酶活性的小分子化合物。通過對(duì)一個(gè)包含5萬(wàn)種類先導(dǎo)化合物的庫(kù)進(jìn)行篩選，研究人員重點(diǎn)針對(duì)KIF18A馬達(dá)結(jié)構(gòu)域（氨基酸1-374）的微管依賴性ATP酶活性進(jìn)行抑制劑的篩選。經(jīng)過多輪藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化，最終獲得了候選化合物VLS-1272。

VLS-1272具有一系列優(yōu)異的特性，包括口服生物利用度高、效力強(qiáng)、非ATP競(jìng)爭(zhēng)性、微管依賴性以及對(duì)KIF18A的高度選擇性（相較于其他驅(qū)動(dòng)蛋白）。該化合物能夠強(qiáng)效抑制KIF18A的ATP酶活性，并阻止KIF18A在有絲分裂紡錘體上的轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致染色體集合缺陷、誘導(dǎo)有絲分裂停滯與細(xì)胞死亡。這些作用機(jī)制表明，VLS-1272是一種具有潛力的KIF18A靶向抑制劑，為CIN相關(guān)癌癥的治療提供了新的方向。

基于在100多種癌細(xì)胞系中對(duì)VLS-1272的分析結(jié)果，VLS-1272展現(xiàn)出對(duì)CIN癌細(xì)胞的特異性抑制作用，這一特性顯著區(qū)別于其他處于臨床開發(fā)階段的抗有絲分裂藥物。在腫瘤異種移植模型中，VLS-1272治療誘發(fā)了顯著的有絲分裂缺陷，并以劑量依賴的方式抑制了腫瘤生長(zhǎng)。研究人員進(jìn)一步證明，無(wú)論是通過遺傳學(xué)手段敲低KIF18A，還是通過藥物抑制其活性，均能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。這些數(shù)據(jù)共同揭示了KIF18A抑制劑在臨床治療中的潛在價(jià)值。

綜上所述，本研究揭示了KIF18A抑制劑通過靶向CIN來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)的新策略。作為一種廣泛存在于惡性腫瘤中的特征，CIN通過克隆異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移并加速耐藥突變演化。靶向抑制KIF18A能夠選擇性清除具有高水平CIN的腫瘤細(xì)胞，破壞其適應(yīng)性生存優(yōu)勢(shì)，從而延緩耐藥表型產(chǎn)生。作為一款新型KIF18A抑制劑，VLS-1272在臨床前模型中展示出了顯著的抗癌效力。其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于不影響T細(xì)胞增殖，這為其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用提供了可能。展望未來(lái)，研究人員將進(jìn)一步探索KIF18A抑制的臨床潛力，為CIN相關(guān)癌癥的治療開辟新的方向。