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候選藥物：FG-2101

研發機構：Blacksmith Medicines

靶點：LpxC

適應癥：革蘭氏陰性菌感染

LpxC是一種鋅依賴性水解酶，特異性分布于革蘭氏陰性菌中，而在革蘭氏陽性菌及人類細胞中未見表達。這種獨特的分布特征使LpxC成為理想的抗菌靶點——針對該酶開發的抑制劑可選擇性殺滅革蘭氏陰性病原菌，同時避免破壞腸道益生菌群。FG-2101作為一種新型LpxC抑制劑，展現出卓越的選擇性（對其他細菌及人類金屬酶的選擇性>1萬倍）和廣譜抗菌活性，并在動物模型中顯示出良好的靜脈注射和口服活性。

傳統LpxC抑制劑普遍采用異羥肟酸基團與鋅離子配位，但此類化合物在臨床研究中均未取得突破，導致目前市場上尚無針對LpxC的有效藥物。FG-2101通過創新性應用3-羥基-2-嘧啶酮作為金屬結合基團，成功克服了異羥肟酸類LpxC抑制劑的毒性問題。該藥物的研發采用無機化學驅動、基于片段的藥物設計策略，現已完成了支持IND申請的臨床前研究（IND-enabling），并有望在今年晚些時候進入臨床試驗階段。

候選藥物：PRT3789

研發機構：Prelude Therapeutics

靶點：SMARCA2

適應癥：實體瘤

PRT3789是一種基于合成致死策略開發的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對SMARCA4缺陷型腫瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突變的癌癥中，SMARCA2作為代償性驅動因子促進腫瘤細胞生長。PRT3789通過選擇性降解SMARCA2，實現對這類腫瘤的特異性抑制。

SMARCA2蛋白降解劑的開發所面臨的關鍵挑戰是：SMARCA2與SMARCA4具有高度相似的溴結構域（介導蛋白相互作用的關鍵功能區），但SMARCA4在正常細胞中具有重要生理功能。PRT3789通過其分子結構中獨特的手性甲基，精確調控降解劑的構象，使其能夠選擇性結合SMARCA2（而非SMARCA4）并與VHL E3連接酶形成三元復合物，從而通過泛素-蛋白酶體途徑定向降解SMARCA2。