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KRAS G12D突變被稱為癌癥治療的“頑固堡壘”，在胰腺癌、結直腸癌等高致死率腫瘤中占比超35%。然而，因其靶點開發難度極大，全球至今尚無相關藥物獲批上市。4月1日，海博為藥業宣布其口服KRAS G12D抑制劑HBW-012336首次獲批臨床，一舉突破口服生物利用度低、劑型限制等國際性難題。

2025年4月1日，CDE 官網顯示，海博為藥業申報的1類新藥 HBW-012336 膠囊獲批臨床，用于攜帶 KRAS G12D 突變的局部晚期或轉移性實體瘤，這是國內首款獲批臨床的口服 KRAS G12D 抑制劑，具有重大的里程碑意義。這款抑制劑究竟有何過人之處，能在競爭激烈的抗癌藥物研發賽道中脫穎而出?下面將從三個關鍵突破點為大家詳細解讀。

在 HBW-012336 出現之前，市場上已有的 KRAS G12D 抑制劑大多為注射劑型。注射給藥不僅需要專業醫護人員操作，增加了醫療成本和時間成本，而且患者需要頻繁前往醫院或診所接受注射。而 HBW-012336 作為全球首款口服劑型的 KRAS G12D 抑制劑，患者只需按照醫囑在家中按時服藥即可，大大提高了用藥的便捷性。這種給藥方式的變革，無疑為患者帶來了極大的便利，有望顯著提升患者的治療體驗和依從性，讓更多患者能夠長期、規范地接受治療。

臨床前研究是藥物研發的重要階段，其數據能夠為藥物的療效和安全性提供初步的證據。在多種小鼠移植瘤模型中，HBW-012336 表現出了令人矚目的抗腫瘤藥效。與同類候選藥 MRTX1133 相比，在同等劑量下，HBW-012336 的抑瘤效果顯著更優。這意味著 HBW-012336 能夠更有效地抑制腫瘤的生長，為患者帶來更好的治療效果。

不僅如此，研究人員還在人結腸癌細胞 LS513 異種移植模型中，對 HBW-012336 與西妥昔單抗的聯合使用效果進行了研究。結果發現，二者聯用具有明顯的協同增效作用。這種聯合治療方案能夠從不同的作用機制出發，共同對抗腫瘤細胞，為癌癥治療提供了新的策略和選擇，有望進一步提高癌癥患者的生存率和生活質量。

藥物的安全性是臨床應用中至關重要的因素。在單藥及重復給藥的毒理研究中，HBW-012336 均表現出了足夠的安全性，這為其后續的臨床研究和長期用藥提供了有力的保障。患者在接受治療時，無需過度擔心藥物帶來的嚴重不良反應，能夠更加安心地接受治療。

在 KRAS G12D 抑制劑的研發賽道上，全球眾多藥企展開了激烈的角逐，呈現出百家爭鳴的態勢。目前，全球共有 26 款 KRAS G12D 抑制劑進入臨床階段 ，它們代表了各國藥企在攻克這一癌癥難題上的決心和努力。

在眾多在研的 KRAS G12D 抑制劑中，恒瑞的 HRS-4642、艾欣達偉的 AST-001 以及 Silenseed 的 siG12D-LODER 處于領先地位，這三款藥物均已進入臨床 II 期。

恒瑞醫藥的 HRS-4642 是一種新型、長效、選擇性 KRAS G12D 抑制劑，它能夠特異性結合 KRAS G12D，進而抑制下游 MEK、ERK 蛋白的磷酸化，發揮抗腫瘤作用。采用脂質體包裹制成，具有靶向給藥，利用不同的滲透性和高滲透長滯留效應來被動地靶向腫瘤組織，以及可控的且持續進行藥物釋放等特點。在 2023 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突變實體瘤患者的首次人體 I 期研究結果亮相 。研究顯示，未觀察到劑量限制性毒性（DLTs），未達到最大耐受劑量（MTD）。13 例患者至少進行了一次基線后評估，1 例非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受 200mg 治療有部分緩解。18 例患者中共有 11 例患者（61.1%）病情穩定，6 例（33.3%）靶病灶縮小，包括肺癌和結直腸癌 。

艾欣達偉的 AST-001 是首創小分子新藥，可殺傷 AKR1C3 過度表達的腫瘤細胞，而對正常細胞影響較小或無影響。文獻顯示，在多達 15 種實體腫瘤和血液腫瘤中，特別是在多種抗藥性及難治的腫瘤細胞中，例如胰腺癌、肝內膽管癌、肝細胞癌中 AKR1C3 均有高度表達，大部分 KRAS 突變的腫瘤細胞中 AKR1C3 也高度表達 。其 I 期實體腫瘤的臨床研究是一項首次用于人體、開放、劑量遞增的 I 期臨床研究，在多個臨床研究機構開展。研究的主要目的為評估實體瘤受試者接受 AST-001 給藥的安全性和耐受性、藥代動力學特征、最大耐受劑量（MTD）和 Ⅱ 期臨床推薦劑量；次要目的為評估 AST-001 單藥治療惡性腫瘤的療效、AKR1C3 表達與療效之間的關系、AST-001 在人體內的代謝產物譜 。該研究共完成 11 個劑量組的劑量探索，受試者整體耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性。在符合靶點要求的患者中疾病控制率達到 66.7%，客觀緩解率（ORR）為 33.3%，充分展現出 AST-001 廣譜抗腫瘤的特性，在 KRAS 突變的患者中也觀察到明確的抗癌效果 。

雖然這三款注射劑在臨床研究中展現出了一定的療效和安全性，但它們都依賴注射給藥，這在一定程度上限制了患者的使用便利性和治療體驗。

在這樣的背景下，HBW-012336 以其口服劑型的獨特優勢脫穎而出，成為了 KRAS G12D 抑制劑研發領域的一匹黑馬。作為國內首個 IND 獲批的口服 KRAS G12D 抑制劑，它直擊 “便捷治療” 的痛點，為患者提供了一種更為方便、舒適的治療選擇。正如前文所述，口服給藥方式極大地提高了患者的依從性，有望改善患者的治療效果和生活質量。這一創新劑型的出現，不僅為患者帶來了新的希望，也為 KRAS G12D 抑制劑的研發開辟了新的方向。

從國際格局來看，盡管全球有 26 款在研藥物，但僅有 3 款進入 II 期，整體研發進程仍面臨諸多挑戰。而在口服賽道上，HBW-012336 的出現填補了空白，為后續的研發提供了寶貴的經驗和借鑒。目前，口服 KRAS G12D 抑制劑的研發仍處于早期階段，具有巨大的發展潛力和市場空間。

HBW-012336 從實驗室走向臨床的歷程，是一段充滿挑戰與突破的征程。KRAS 蛋白一直以來都是癌癥藥物研發領域的 “硬骨頭”，其結構復雜，表面光滑且缺乏明顯的藥物結合位點，這使得開發能夠特異性靶向 KRAS 的藥物變得異常困難 。尤其是針對 KRAS G12D 突變，由于其特殊的結構和生物學特性，研發難度更是可想而知。

海博為藥業的科研團隊通過深入的研究和不懈的努力，成功設計出了 HBW-012336 。這款抑制劑通過獨特的高選擇性設計，能夠精準地鎖定 KRAS G12D 突變，與突變位點特異性結合，從而阻斷 KRAS 蛋白的異常激活，抑制腫瘤細胞的增殖和生存信號傳導。這種精準的靶向策略，為攻克 KRAS G12D 突變難題提供了新的思路和方法。

在臨床前驗證階段，HBW-012336 展現出了優異的性能。在結腸癌、胰腺癌小鼠模型中，它展現出了令人驚嘆的抑瘤效果，抑瘤率超過 80%。這一數據表明，HBW-012336 能夠有效地抑制腫瘤的生長，為患者帶來顯著的生存獲益。而且，它還具有良好的劑量耐受性，在較高劑量下也不會引發嚴重的不良反應，這為臨床應用提供了更大的安全空間。

盡管臨床前數據令人鼓舞，但從實驗室到臨床的轉化過程中仍面臨諸多挑戰。臨床環境與實驗室條件存在差異，臨床療效能否復刻實驗室數據仍是未知數。如何進一步優化聯合療法，選擇最佳的聯合用藥方案，以提高治療效果和減少不良反應，也是亟待解決的問題。這些挑戰需要科研人員和臨床醫生共同努力，通過嚴謹的臨床試驗和深入的研究來逐一攻克。期待在未來的 III 期臨床試驗中，HBW-012336 能夠交出令人滿意的答卷，為 KRAS G12D 突變的癌癥患者帶來真正有效的治療方案。

HBW-012336的臨床獲批，標志著中國創新藥在KRAS靶點領域邁出關鍵一步。其口服劑型的突破，不僅為患者免去頻繁注射之苦，更可能重塑全球KRAS G12D抑制劑的研發方向。盡管恒瑞等企業的注射劑暫居領先，但口服賽道的潛力已不容小覷。