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說明： 
    1、本《答疑》列出的問題是本網(wǎng)2014年5月下旬在成都舉辦的“滅菌基本原理與參數(shù)放行專題講座”中收集篩選的。未選列的部分問題，已經(jīng)在《實施新版GMP技術性問題答疑500題》中做過解答，提問者可以在本網(wǎng)查閱。本解答分別由講座主講專家鄧海根、潘友文共同解答。
    2、本解答內容，僅可作為解決實際問題時提供的一個參考，不作為實施2010版GMP的依據(jù)或判定原則；解答同類問題時盡量與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋保持一致，若有不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術性問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。同時需要指出的是,一些非常實際的具體問題仍需深入進行研究和討論。
    3、凡有援引者，務請注明出處并同時登出本《說明》。
    4、聯(lián)系郵箱：cwmi2012@163.com,請注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）。

1、國外的水浴滅菌柜是不是也是按照滅菌溫度和時間來控制，有沒有采用Fo來控制控制滅菌程序的？
    答：從技術上講，按照滅菌溫度和時間來控制，就是按Fo來控制。通常水浴滅菌柜觸摸屏的顯示，可同時顯示溫度、時間、Fo，有的還顯示壓力參數(shù)，因為滅菌過程中需要控制產(chǎn)品內外的壓差。這些數(shù)據(jù)可打印出來，作為評估的依據(jù)。在滅菌程序的表述上，有的采用溫度-時間的形式，有的采用Fo的形式（上、下限），滅菌過程中，均需控制溫度；有些產(chǎn)品只宜在設定溫度下滅菌，溫度過高時，就生產(chǎn)不出合格的產(chǎn)品來，這類參數(shù)的設定，應在產(chǎn)品滅菌工藝開發(fā)階段解決。
    國內外有極少數(shù)企業(yè)，在表面上直接采用Fo（需設上、下限）來控制控制滅菌程序，它本質上仍是對溫度和時間的控制。這種方式在滅菌程序開發(fā)階段，就需進行熱分布及熱穿透的試驗，確保在最差條件下低溫點及Fo下限無菌保證水平達標，而高溫點及Fo上限不導致產(chǎn)品出現(xiàn)穩(wěn)定性、密封完整性等方面的問題。
    應當指出，生物負荷（污染水平及耐熱性）的監(jiān)測是必不可少的，只憑Fo并不足以評估被滅菌是否達到了法規(guī)的無菌要求。

2、非最終滅菌無菌產(chǎn)品的微生物負荷測定測試，應在哪一步取樣？完成配制的藥液，還是經(jīng)0.45μm過濾定容后未經(jīng)0.22μm過濾藥液？
    答：應當從非最終滅菌無菌產(chǎn)品微生物負荷測試的目的來認識這個問題。我們所期望的是，工藝的各步操作，應能有效地控制微生物污染，尤其是接近灌裝的工藝點。已配制尚沒過濾的藥液最能體現(xiàn)原料生物負荷、設備清潔、配液操作等的微生物控制水平，因此，應從完成配制的藥液取樣。對非最終滅菌無菌產(chǎn)品而言，因品種的差異，所用過濾器規(guī)格可能不同，定容可能在藥液0.22μm或0.45μm過濾前完成，接收罐是經(jīng)在線滅菌的，此條件下，得到無菌藥液，在這一環(huán)節(jié)再去測試污染水平，并無實際意義，至于此后再一級的0.22μm過濾，屬冗余過濾，起的是雙保險的作用。不管采用什么規(guī)格的過濾器，都應從工藝控制的目標來選擇取樣點的位置。
    因品種特殊而不得不采用0.45μm過濾器過濾時，盡管0.45μm過濾器能濾除大部份微生物，但它不屬于除菌級過濾器，從工藝控制角度來看，0.45μm過濾前后藥液均應取樣，但前后藥液的糾偏限度和檢測量不一樣。0.45μm過濾前藥液的糾偏限度（10 CFU/10mL）通常是0.45μm過濾后藥液的10倍 (每100毫升10 CFU)。

3、2010版GMP附錄《無菌藥品》中第七十條（三）要求，應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間……。實際上，不同產(chǎn)品特性的升溫曲線不同，裝量特別大的產(chǎn)品，例如腹膜透析液軟袋，沒有保溫時間，此條款是否意味著Fo的計算中，不得考慮升溫和冷卻階段的殺滅效果？此外，是否可選擇一個傳熱最慢的產(chǎn)品進行驗證，不需要對每個產(chǎn)品的每個規(guī)格一律采取三批進行滅菌工藝的驗證方式？
    答：GMP附錄《無菌藥品》中第七十條（三）要求，應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間，它比較適用于工器具，或裝量較小，可以過度殺滅的產(chǎn)品。但條款無論如何都不可能否定濕熱滅菌殺滅值與溫度和時間的相關性，即，如果認為由100℃升溫到設定滅菌溫度的殺滅效果，以及冷卻階段的殺滅效果均不得累計，那么，這種理解是對滅菌原理的誤解。
    當生產(chǎn)多個不同品種或規(guī)格的產(chǎn)品時，可采用統(tǒng)籌法（Bracketing Approach）將待試驗的產(chǎn)品和（或）裝載按其特性（如粘度、容器規(guī)格、裝量、物品大小、裝載方式）在上和（或）下限進行確認及驗證的科學方法。請參見PDA第一號技術報告5.5節(jié)。不必對每個產(chǎn)品的每一規(guī)格一律采取三批進行滅菌工藝的驗證方式，以減少驗證的工作量，更好體現(xiàn)質量風險管理“安全、科學、合理使用資源”的原則。

4、大輸液、水針等終端滅菌產(chǎn)品均需按品種進行滅菌工藝驗證，在進行生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗時，是否均需將孢子液接種至產(chǎn)品中，測試D值？可否將商品化的BI直接放入含樣品溶液的容器中完成生物指示劑驗證，即按照廠家說明書上培養(yǎng)條件培養(yǎng)，觀察其顏色變化即可（注：現(xiàn)進口MERCK的BI產(chǎn)品，上海鴻雍等廠家生產(chǎn)的用于濕熱滅菌驗證的BI均是說觀察經(jīng)滅菌、培養(yǎng)后安瓿型BI內的菌液顏色變化）；另外就是小規(guī)格的水針產(chǎn)品是否需進行熱穿透試驗，如何驗證？
    答：由于孢子的耐熱性受其所處環(huán)境如藥液的處方、特性及pH等影響，因此，至少在初始驗證中，應測定污染菌及生物指示劑在產(chǎn)品中或在產(chǎn)品上（例如在產(chǎn)品藥液中、在容器或膠塞內表面上）的耐熱性。使用孢子載體（如菌膜）時，應測定孢子在載體上及直接接種入產(chǎn)品后的耐熱性，并將二者進行比較。參見FDA，人用藥廠及獸藥廠上報滅菌驗證文件指南C第4節(jié)。
    請注意，市售的BI一般僅適用于過度殺滅程序（Fo≥ 12分鐘），不適用于依產(chǎn)品特性設定的滅菌程序，不應簡單地將商品化的BI（如安瓿）直接放入含產(chǎn)品容器中進行生物指示劑驗證，按照廠家說明書上培養(yǎng)，觀察顏色來判斷是否達到設定要求，因為自含型的BI在實際藥液中與在供貨商的培養(yǎng)基及顯色劑系統(tǒng)中存在差異。
    當企業(yè)在藥液中測試了生物指示劑的D值，并通過試驗建立了市售BI的D值與在實際產(chǎn)品D值的相關性后，則不一定每次滅菌工藝的生物指示劑驗證，都需要測試生物指示劑在被滅菌產(chǎn)品中的D值了。
    小規(guī)格的水針產(chǎn)品也需進行熱穿透試驗，如是安瓿，不便放置溫度探頭，則可用同一規(guī)格的西林瓶代替。