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1. Arvinas公司宣布，其靶向富含亮氨酸重復激酶2（LRRK2）的在研靶向蛋白降解劑ARV-102在首個人體臨床試驗中表現出良好的安全性和耐受性，并顯著降低中樞神經系統和外周LRRK2水平，支持其在神經退行性疾病中的繼續評估。

2. 羅氏（Roche）新一代阿爾茨海默病療法在1b/2a期臨床試驗中快速清除受試者大腦中的β淀粉樣蛋白（Aβ），計劃今年啟動3期臨床試驗。

Arvinas帕金森病蛋白降解療法臨床結果積極

Arvinas公司公布了其在研靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）候選藥物ARV-102的首次人體臨床試驗數據。ARV-102是一種針對富含亮氨酸重復激酶2（LRRK2）的蛋白降解劑。LRRK2是一種大型多結構域支架激酶。LRRK2活性和表達升高被認為與多種神經系統疾病的發病機制相關，包括LRRK2基因型和散發型帕金森病以及進行性核上性麻痹。

試驗的主要發現包括：

• ARV-102在單次或多次給藥后總體安全性良好，未報告嚴重不良事件

• ARV-102在腦脊液（CSF）中的暴露呈劑量依賴性增加，表明其具有良好的穿越血腦屏障的能力

• 單次口服劑量≥60 mg，或每日重復口服劑量≥20 mg時，CSF中LRRK2降解率超過50%，外周單核細胞中LRRK2降解率超過90%，表明ARV-102可實現中樞神經系統及外周LRRK2蛋白的顯著降解

• 單次給藥后觀察到外周單核細胞中磷酸化Rab10的顯著減少，這是LRRK2下游活性的生物標志物

除了在健康志愿者中進行的這項1期臨床試驗，Arvinas也已在帕金森病患者中啟動了ARV-102的1期單劑量遞增（SAD）臨床試驗給藥。公司預計將在2025年完成該SAD隊列的入組并公布初步數據，并將在帕金森病患者中啟動多劑量遞增隊列的臨床研究。該公司首席醫學官Noah Berkowitz博士在新聞稿中表示，ARV-102能夠穿越血腦屏障并降解LRRK2蛋白的能力，為治療嚴重神經退行性疾病提供了潛在的顛覆性治療策略。

羅氏新一代阿爾茨海默病療法快速清除β淀粉樣蛋白

羅氏日前公布了其新一代抗Aβ抗體trontinemab在1b/2a期臨床試驗Brainshuttle AD中的最新結果。初步數據顯示，114名參與者接受trontinemab治療后，經淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描（PET）測量，其腦內淀粉樣蛋白斑塊迅速且明顯地呈劑量依賴性減少。28周后，在3.6 mg/kg劑量組中，81%的參與者（n=21/26）的淀粉樣蛋白斑塊幾乎全部清除。根據該領域數據，降低淀粉樣蛋白斑塊的速度以及早期將其降至陽性閾值以下的能力，對于在早期阿爾茨海默病患者中實現具有臨床意義的益處至關重要。

Trontinemab是一款運用羅氏大腦穿梭（brain shuttle）技術的新一代抗淀粉樣蛋白單克隆抗體。它將靶向淀粉樣蛋白的單克隆抗體與可以和轉鐵蛋白受體相結合的蛋白域融合，可以有效協助抗體穿越血腦屏障，在用藥3-6個月后可以快速有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。羅氏計劃在今年晚些時候，啟動trontinemab的3期臨床試驗。

KER-065：公布1期臨床試驗初步頂線結果

Keros Therapeutics日前公布了KER-065在健康志愿者中進行的1期臨床試驗的初步頂線結果。KER-065是一種激活素受體IIA（ActRIIA）和激活素受體IIB（ActRIIB）配體陷阱（ligand trap），被設計用于結合并抑制肌生長抑制蛋白和激活素A，從而促進骨骼肌再生、增加肌肉體積和力量、降低體脂、減少骨骼肌纖維化并增強骨骼強度。Keros Therapeutics正在開發KER-065用于治療神經肌肉疾病，初步聚焦于杜氏肌營養不良癥（DMD）。

試驗的主要發現包括：

• KER-065總體耐受性良好，未報告嚴重不良事件或劑量限制性毒性

• 在各相關組織中均顯示出對激活素抑制作用的證據，受試者身體成分發生改變，表現為骨密度和肌肉量增加、脂肪量減少，這些變化總體上與激活素信號通路被抑制一致