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阿爾茨海默病（AD）是一種破壞性的神經(jīng)退行性疾病，其核心病理特征之一是腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）異常堆積。在出現(xiàn)阿爾茨海默病早期癥狀的成年人中，靶向Aβ的單克隆抗體療法已被證實(shí)可減少β淀粉樣蛋白斑塊并延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。然而，在無癥狀的高危人群中，該療法是否能預(yù)防或延緩臨床癥狀的出現(xiàn)尚不明確。

顯性遺傳阿爾茨海默病（DIAD）由相關(guān)致病基因引起——包括PSEN1、PSEN2或淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變，患者在中青年時(shí)期（30、40或50多歲）便開始出現(xiàn)β淀粉樣蛋白逐漸積聚，該病理過程通常在認(rèn)知衰退出現(xiàn)前大約二十年就已開始，且癥狀的發(fā)生時(shí)間大致可以預(yù)測(cè)，因此，這類人群是驗(yàn)證“早期干預(yù)”策略的理想對(duì)象。

顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)試驗(yàn)組織（DIAN-TU）是一個(gè)針對(duì)DIAD患者評(píng)估多種藥物效果的臨床試驗(yàn)平臺(tái)，該機(jī)構(gòu)開展的DIAN-TU-001研究結(jié)果顯示，gantenerumab在無癥狀或輕度癥狀患者中顯著減少了淀粉樣斑塊并改善了部分生物標(biāo)志物指標(biāo)。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（OLE），以探索高劑量gantenerumab的長(zhǎng)期療效和安全性。

近期，《柳葉刀-神經(jīng)病學(xué)》（The Lancet Neurology）發(fā)表了該開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的2/3期臨床結(jié)果，結(jié)果顯示，攜帶導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病基因突變的受試者，如果在癥狀出現(xiàn)前多年使用gantenerumab治療，對(duì)大腦中的淀粉樣斑塊進(jìn)行清除，能夠延緩阿爾茨海默病癥狀的出現(xiàn)時(shí)間及癡呆的進(jìn)展。此外，在接受該藥物治療時(shí)間最長(zhǎng)（平均治療時(shí)長(zhǎng)8年）的受試者中，gantenerumab治療將癥狀出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)從近乎100%降低到大約50%。

DIAN-TU-001是一項(xiàng)2/3期臨床研究，評(píng)估兩種靶向Aβ的藥物solanezumab和gantenerumab相較于安慰劑的療效。該研究納入了144例DIAD相關(guān)的基因突變攜帶受試者，基線臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）評(píng)分為0分（認(rèn)知正常）至1分（輕度癡呆），且處于預(yù)計(jì)發(fā)病年齡（參考同類突變攜帶者或家族史）前15年至預(yù)計(jì)發(fā)病年齡后10年之間。受試者隨機(jī)分配到gantenerumab組（52例）、solanezumab組（52例）和安慰劑組（40例）。Gantenerumab（第三代制劑）治療從起始劑量225 mg逐步遞增至1200 mg，每4周一次。

隨后開展的OLE研究在全球18個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，納入了74例參與雙盲階段并愿意知曉其基因突變狀態(tài)的受試者。實(shí)際73人接受了gantenerumab（第四代制劑）治療，劑量從120 mg每4周一次，逐步遞增至1500 mg每2周一次。其中13人（18%）完成了3年治療，47人因研究提前終止而停止用藥，13人因其他原因退出研究。對(duì)照組設(shè)置如下：

• 主對(duì)照組（74例）：外部自然史數(shù)據(jù)+雙盲期接受安慰劑治療的受試者數(shù)據(jù)。

• 擴(kuò)展對(duì)照組（86例）：主對(duì)照組+雙盲期接受安慰劑治療但進(jìn)入OLE期的受試者的雙盲期和OLE期基線數(shù)據(jù)。

該研究預(yù)先設(shè)定的中期分析主要終點(diǎn)為CDR-SB評(píng)分評(píng)估的復(fù)發(fā)性進(jìn)展時(shí)間及CDR總分評(píng)估的首次進(jìn)展時(shí)間。

• CDR評(píng)分量表用于評(píng)估癡呆的嚴(yán)重程度，包括六項(xiàng)：記憶力、定向力、判斷力和解決問題能力、社會(huì)事務(wù)、家庭和愛好、個(gè)人護(hù)理。

• CDR總分：評(píng)分范圍為0-3分。0分：認(rèn)知正常；0.5分：極輕度認(rèn)知障礙；1分：輕度癡呆；2分：中度癡呆；3分：重度癡呆。

• CDR-SB評(píng)分：是一個(gè)合計(jì)18分制的評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分越高表示癡呆程度越嚴(yán)重。

截至到2023年3月31日的數(shù)據(jù)，OLE期共有55例受試者被納入改良意向治療（mITT，在OLE基線后接受過任何劑量的gantenerumab治療、在gantenerumab治療前和基線后都至少接受過一次淀粉樣斑塊[通過PiB-PET SUVR]評(píng)估）人群分析，OLE期的中位隨訪時(shí)間為2.64年。

根據(jù)用藥療程，mITT人群又分為以下幾組：

• 任意療程（Any Gant）組（53例）：在雙盲期或OLE期接受gantenerumab治療，包括參與雙盲期研究但并沒進(jìn)入OLE期的受試者。

• 最長(zhǎng)療程（Longest Gant）組（22例）：在雙盲期和OLE期都接受gantenerumab治療的受試者，平均治療時(shí)間為8年。

• OLE期治療（OLE Only Gant）組（40例）：OLE期接受gantenerumab治療的受試者，無論雙盲期是否接受過gantenerumab，僅納入其OLE期數(shù)據(jù)，平均治療時(shí)間為2年。

中期分析結(jié)果顯示：

• 從任意療程組來看，與主對(duì)照組相比，根據(jù)CDR總分評(píng)估，gantenerumab治療可使無癥狀受試者首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展明顯更晚，風(fēng)險(xiǎn)降低9%（HR 0.91，95% CI：0.43～1.94）；無癥狀突變攜帶者基于CDR-SB評(píng)估的臨床衰退風(fēng)險(xiǎn)降低了21%（HR 0.79，95% CI：0.47～1.32）。

• 從最長(zhǎng)療程組來看，與主對(duì)照組和擴(kuò)展對(duì)照組相比，根據(jù)CDR總分評(píng)估，接受最長(zhǎng)療程治療的無癥狀受試者首次出現(xiàn)疾病明顯更晚，風(fēng)險(xiǎn)降低57%（HR 0.43，95% CI：0.15～1.26）；無癥狀突變攜帶受試者基于CDR-SB評(píng)估的臨床衰退風(fēng)險(xiǎn)顯著降低47%（HR 0.53，95% CI：0.27～1.03）。研究團(tuán)隊(duì)指出，該結(jié)果提供了可能存在潛在獲益的證據(jù)，但需要進(jìn)一步隨訪以確認(rèn)初步發(fā)現(xiàn)。在該治療組中，癡呆進(jìn)展速度減緩約50%，盡管從統(tǒng)計(jì)學(xué)上尚未得出確切結(jié)論，但該結(jié)果在臨床上具有重要意義。

• 從OLE期治療組來看，與主對(duì)照組相比，基于CDR總分和CDR-SB評(píng)估，OLE期治療組的受試者疾病都有所進(jìn)展。

該研究最終分析的主要療效終點(diǎn)是β-淀粉樣蛋白沉積量的變化，通過11C-匹茲堡化合物B正電子發(fā)射斷層掃描（11C-PiB PET）標(biāo)準(zhǔn)攝取值比值（SUVR [PiB-PET SUVR]）在第3年時(shí)的變化來測(cè)量（不涉及和對(duì)照組對(duì)比）。分析結(jié)果顯示，與OLE研究基線相比，OLE期治療組受試者第3年校正后的SUVR平均值下降了0.71（95% CI：-0.88～-0.53，p<0.0001）。

隨著OLE期藥物劑量提升至雙盲期的3倍，淀粉樣斑塊清除率從0.06 SUVR/年增至0.31 SUVR/年，呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性效應(yīng)。然而，在49例受試者中，僅有4例（8%）受試者的異常斑塊轉(zhuǎn)為正常，另有6例（12%）受試者始終維持正常水平（SUVR<1.25）。

從安全性方面來看，較高劑量的gantenerumab未發(fā)現(xiàn)新的或非預(yù)期的安全性問題。在所有73例受試者中，53%（39人）的受試者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常：47%（34人）出現(xiàn)微出血，30%（22人）出現(xiàn)水腫，6%（5人）伴有表面鐵沉積（淺層含鐵血黃素沉積癥）。未觀察到與治療相關(guān)的大出血或死亡事件。

該研究表明，在癥狀出現(xiàn)前幾年開始進(jìn)行β淀粉樣蛋白清除可能會(huì)延緩認(rèn)知衰退。該研究結(jié)果支持未來開展驗(yàn)證性研究的必要性。

論文指出，該研究結(jié)果首次提供了證據(jù)，表明在疾病的無癥狀階段進(jìn)行早期治療并清除β淀粉樣斑塊，可能會(huì)延緩阿爾茨海默病的出現(xiàn)時(shí)間并降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究還為長(zhǎng)期（約8年）高劑量使用淀粉樣蛋白清除療法的安全性提供了重要洞見。

該研究的資深作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)系特聘教授Randall J. Bateman博士表示，“我現(xiàn)在非常樂觀，因?yàn)檫@可能是首個(gè)臨床證據(jù)，表明我們有望為阿爾茨海默病的高危人群帶來預(yù)防措施。相信在不久的將來，我們或許能夠延緩數(shù)百萬人罹患阿爾茨海默病的時(shí)間”。

《柳葉刀-神經(jīng)病學(xué)》同期評(píng)論文章指出，本研究顯示出在無癥狀家族性阿爾茨海默病中開展長(zhǎng)期治療試驗(yàn)的可行性。疾病延緩的跡象既證明了有必要對(duì)這些受試者持續(xù)隨訪，以確認(rèn)早期清除β淀粉樣蛋白是否能顯著延緩認(rèn)知衰退的發(fā)生時(shí)間，這些發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)，未來可在DIAN-TU平臺(tái)中驗(yàn)證更高效的β淀粉樣蛋白的清除療法，并將研究成果擴(kuò)展至其他無癥狀的DIAD群體。

“這些令人興奮的初步發(fā)現(xiàn)非常清楚地揭示了，降低β淀粉樣蛋白在預(yù)防阿爾茨海默病方面可能發(fā)揮潛在作用，”美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官兼醫(yī)學(xué)事務(wù)負(fù)責(zé)人Maria C. Carrillo博士表示。