近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。美國FDA已批準Alnylam Pharmaceuticals公司為其RNA干擾（RNAi）療法Amvuttra（vutrisiran）遞交的補充新藥申請，用于治療野生型或遺傳性伴有心肌病的轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR-CM）成人患者。維亞臻生物宣布，其用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）的RNAi療法VSA001的3期臨床試驗達到主要療效終點和所有關鍵次要終點。Avidity Biosciences公司和Dyne Therapeutics公司在近日舉辦的2025年肌肉萎縮癥協會（MDA）臨床與科學會議中各披露了1款用于治療杜氏肌營養不良（DMD）的偶聯療法的積極早期數據。

Vutrisiran：補充新藥申請獲FDA批準

Alnylam Pharmaceuticals公司宣布，美國FDA已批準該公司為RNAi療法vutrisiran遞交的補充新藥申請，用于治療野生型或遺傳性ATTR-CM成人患者，以減少心血管死亡、心血管住院和緊急心力衰竭就診。Vutrisiran是一款皮下給藥的RNAi療法，它通過靶向和沉默特定的mRNA，阻斷野生型和突變轉甲狀腺素蛋白的產生。Vutrisiran基于Alnylam的增強穩定化學（ESC）-GalNAc偶聯遞送平臺設計，增加了效力和代謝穩定性，可允許不頻繁的皮下注射。

此次獲批是基于3期臨床試驗HELIOS-B的結果，結果顯示，與安慰劑相比，皮下注射vutrisiran顯著降低了ATTR-CM患者因任何原因死亡或出現復發性心血管事件的風險，同時維持了患者的身體功能和生活質量。2022年6月，美國FDA批準vutrisiran上市，用于遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（hATTR-PN）。新聞稿指出，vutrisiran是首個獲得FDA批準用于治療成人ATTR-CM及hATTR-PN的治療方法。

VSA001：公布3期臨床試驗數據

維亞臻生物宣布，其旗下VSA001用于治療中國家族性乳糜微粒血癥綜合征患者的3期臨床試驗獲得積極頂線數據，成功達到主要療效終點和所有關鍵次要終點。VSA001（plozasiran），之前也稱為ARO-APOC3，最初由Arrowhead Pharmaceuticals公司開發，是一種潛在“first-in-class”的RNAi治療藥物，旨在減少載脂蛋白C-III（APOC3）的產生。APOC3是富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）的組成部分，也是甘油三酯代謝的關鍵調節因子。APOC3通過抑制脂蛋白脂酶對TRLs的分解以及肝臟中肝臟受體對TRLs殘余物的攝取，導致血液中的甘油三酯水平升高。VSA001通過降低APOC3水平，從而減少甘油三酯并將脂質調節到正常水平。

該研究的主要終點為與安慰劑組相比，第10個月的空腹血清甘油三酯水平相較于基線的中位變化百分比。VSA001在第10個月甘油三酯中位數降幅高達89%，APOC3中位數降幅高達93%，與安慰劑組相比具有統計學差異。除了成功達到研究主要終點外，VSA001還達到所有關鍵次要研究終點，包括第10個月和第12個月血清空腹甘油三酯相較于基線變化百分比，以及第10個月和第12個月APOC3水平相較于基線變化百分比。此外，VSA001在FCS患者中表現出良好的安全性。

Delpacibart zotadirsen：公布1/2期臨床試驗的新數據

Avidity Biosciences公司用于治療DMD的在研療法delpacibart zotadirsen（del-zota）在1/2期EXPLORE44臨床試驗中展現出“史無前例”的抗肌萎縮蛋白表達能力。DMD是由于編碼抗肌萎縮蛋白的基因產生突變，導致抗肌萎縮蛋白缺失或功能失常，造成患者肌肉功能的終身、漸進性喪失。Del-zota由靶向1型轉鐵蛋白受體（TfR1）的單克隆抗體和促進編碼抗肌萎縮蛋白的mRNA前體產生外顯子44跳躍的寡核苷酸偶聯而成，TfR1在肌肉組織中高度表達。這款療法通過改變mRNA剪接過程，產生幾乎與正常抗肌萎縮蛋白功能相同的蛋白。靶向TfR1的單克隆抗體可以通過與肌肉細胞表面的受體相結合，增強寡核苷酸的肌肉特異性遞送。

研究顯示，劑量為5 mg/kg和10 mg/kg的del-zota均表現出強有力的骨骼肌遞送能力，骨骼肌寡核苷酸水平達到200 nM。外顯子44跳躍效率顯著增加40%。抗肌萎縮蛋白生成顯著增加，平均增加至正常水平的25%，最高達到正常水平的58%。肌酸激酶水平下降至接近正常水平，相比基線減少了超過80%。基于這些積極數據，Avidity決定在未來的臨床研究中采用5 mg/kg（每6周一次給藥）的劑量方案，并以此支持生物制品許可申請（BLA）的遞交。公司計劃最遲于2025年年底前向FDA提交BLA申請。

DYNE-251：公布1/2期臨床試驗的新數據

Dyne Therapeutics公司用于治療DMD的在研療法DYNE-251也1/2期DELIVER試驗中展現出“史無前例”的持久功能提升和生物標志物改善。DYNE-251由磷酸二氨基甲酰嗎啉寡核苷酸（PMO）與靶向TfR1的抗體片段（Fab）偶聯而成。該療法旨在實現靶向肌肉組織遞送，促進核內外顯子跳躍，從而使肌肉細胞生成截短但功能正常的抗肌萎縮蛋白，目標是停止或逆轉疾病的進展。

接受20 mg/kg和10 mg/kg劑量治療的患者在多個關鍵功能指標上顯著改善，包括北極星步行評估（NSAA）、步速95百分位數（SV95C）、10米步行/跑步時間（10-MWR）及從地面起身時間。在生物標志物方面，DYNE-251治療組患者顯示出高水平抗肌萎縮蛋白表達，肌肉含量調整后的平均絕對表達量達8.72%。Dyne Therapeutics已與FDA確認，抗肌萎縮蛋白表達可作為加速批準的替代終點。目前，DYNE-251的注冊性擴展隊列已完成患者招募，公司預計2025年晚些時候獲得數據，并計劃于2026年初向FDA遞交BLA，尋求加速批準。