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歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會（EFPIA）制造與質(zhì)量專家小組（MQEG）將在2025年繼續(xù)推動基于質(zhì)譜（MS）的多屬性方法（MAM）進(jìn)入QC實(shí)驗(yàn)室、作為常規(guī)質(zhì)量控制工具。EFPIA認(rèn)為，ICH Q14分析方法開發(fā)指南為MAM的部署提供了有力支持，使其在質(zhì)量控制中的應(yīng)用更具可行性和規(guī)范性。

MAM技術(shù)：從研發(fā)到質(zhì)量控制的轉(zhuǎn)變

2024年10月加州分離科學(xué)協(xié)會（CASSS）歐洲CMC戰(zhàn)略論壇上，UCB分析科學(xué)負(fù)責(zé)人Annick Gervais就曾報(bào)告稱，MAM技術(shù)不僅能夠滿足ICH Q8“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的要求，還能為產(chǎn)品質(zhì)量和工藝?yán)斫馓峁└钊氲闹С帧?/span>

Gervais介紹，多屬性方法（MAM）是一種基于質(zhì)譜（MS）的先進(jìn)分析技術(shù)，其工作流程主要基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）技術(shù)，其核心是通過肽圖譜分析實(shí)現(xiàn)對生物制藥產(chǎn)品的全面表征。首先，治療性蛋白通過適當(dāng)?shù)膬?nèi)切蛋白酶進(jìn)行消化，然后進(jìn)行LC-MS/MS分析。分析過程中，會收集并建立肽段庫，記錄每個(gè)肽段的保留時(shí)間和分子質(zhì)量。肽段庫的建立是MAM技術(shù)的基礎(chǔ)，它為后續(xù)的樣品分析提供了參考標(biāo)準(zhǔn)。肽段庫不僅在產(chǎn)品開發(fā)初期建立，還會在穩(wěn)定性研究和強(qiáng)制降解研究中不斷豐富。這些研究數(shù)據(jù)能夠幫助識別和表征潛在的質(zhì)量屬性變化，為后續(xù)的QC分析提供更全面的參考。

在常規(guī)QC檢驗(yàn)中，樣品同樣經(jīng)過內(nèi)切蛋白酶消化，并通過LC-MS進(jìn)行分析。此時(shí)，分析結(jié)果會與肽段庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，從而識別和定量樣品中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。此外，MAM技術(shù)還具備新峰檢測（NPD）功能，能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測樣品中可能出現(xiàn)的新成分或雜質(zhì)。MAM技術(shù)的一個(gè)顯著優(yōu)勢是數(shù)據(jù)的可回溯性。一旦數(shù)據(jù)被采集，即使在后續(xù)開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)了新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，也可以重新分析歷史數(shù)據(jù)，評估這些新屬性的變化趨勢。這種靈活性為產(chǎn)品的全生命周期管理提供了有力支持。

EFPIA的MAM倡議

EFPIA的MAM倡議始于2021年，旨在推動MAM技術(shù)在全球范圍內(nèi)的接受和應(yīng)用。該倡議匯集了來自16家制藥公司的24名代表，目標(biāo)是將MAM作為QC工具引入生物制藥的放行和穩(wěn)定性測試中，并逐步取代傳統(tǒng)的多種QC方法。

在過去三年，Gervais所在的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)布了三篇關(guān)于MAM的論文，并與歐洲藥品管理局（EMA）生物制品工作組（BWP）和歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）進(jìn)行了多次互動，不僅促進(jìn)了MAM技術(shù)的推廣，還推動了相關(guān)監(jiān)管指南的修訂。例如，EDQM正在考慮將MAM的原理和應(yīng)用納入未來歐洲藥典第2.2.43章（質(zhì)譜）的修訂中。

此外，EFPIA還為ICH Q14指南的培訓(xùn)材料提供了案例研究，展示了如何通過單一MAM方法測量三個(gè)CQA，從而簡化分析流程并提高質(zhì)量控制的效率。

FDA與USP的行動

在2024年9月的加州分離科學(xué)協(xié)會（CASSS）質(zhì)譜研討會上，來自FDA和美國藥典（USP）的專家深入探討了多屬性方法（MAM）在生物制藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用前景。

FDA化學(xué)家Jinhui Zhang在研討會上強(qiáng)調(diào)，MAM技術(shù)對于實(shí)現(xiàn)對生物制藥產(chǎn)品的“整體理解”至關(guān)重要。FDA藥品質(zhì)量辦公室的新興技術(shù)計(jì)劃（ETP）正在積極支持MAM技術(shù)的采用，旨在推動創(chuàng)新制藥制造和分析技術(shù)的發(fā)展。此外，Zhang也提及ICH Q14指南的實(shí)施為MAM的應(yīng)用提供了有力支持，該指南從固定的、預(yù)定義的操作參數(shù)控制轉(zhuǎn)向以實(shí)現(xiàn)性能一致性的控制方法，為MAM技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化提供了框架。FDA正在努力解決質(zhì)譜（MS）技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室間變異性方面的挑戰(zhàn)。不同供應(yīng)商的儀器之間的交叉驗(yàn)證、操作人員的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)是導(dǎo)致變異性的主要因素。

USP全球生物制品高級總監(jiān)Kevin Carrick在研討會上介紹了USP在推動MAM技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化方面的最新進(jìn)展。他指出，USP正在通過制定新的章節(jié)和標(biāo)準(zhǔn)來支持MAM技術(shù)的廣泛應(yīng)用，包括：

• USP <1132.1>：該通則專注于利用先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)檢測生物制藥中的宿主細(xì)胞蛋白（HCP）；

• 開發(fā)基于質(zhì)譜的HCP分析標(biāo)準(zhǔn)：USP正在制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以支持HCP分析的標(biāo)準(zhǔn)化；

• 即將發(fā)布的MAM通則：USP計(jì)劃發(fā)布一個(gè)關(guān)于治療性蛋白分析的MAM通用章節(jié)，為行業(yè)提供明確的技術(shù)指導(dǎo)。

此外，Carrick提到，USP正在填補(bǔ)多產(chǎn)品、多制造商和多中心使用質(zhì)譜方法的空白。USP的努力旨在解決實(shí)驗(yàn)室間變異性問題，使MAM技術(shù)“即插即用”，從而降低行業(yè)采用新技術(shù)的門檻。

Zhang指出，盡管行業(yè)可能傾向于堅(jiān)持傳統(tǒng)的ELISA方法，但轉(zhuǎn)向MAM技術(shù)將帶來顯著的長期優(yōu)勢，包括更高的特異性和更全面的產(chǎn)品質(zhì)量理解。她建議企業(yè)積極參與FDA的新興技術(shù)計(jì)劃，以加速M(fèi)AM技術(shù)的采用。

質(zhì)量與監(jiān)管：MAM的引入與挑戰(zhàn)

盡管企業(yè)界人士認(rèn)為MAM技術(shù)已經(jīng)成熟，但在引入質(zhì)量控制領(lǐng)域時(shí)仍面臨一些監(jiān)管挑戰(zhàn)。Gervais指出，MAM并非旨在取代所有傳統(tǒng)方法，而是專注于提供位點(diǎn)特異性的質(zhì)量屬性信息。例如，MAM不會取代聚合物測量、多聚體蛋白的錯(cuò)誤組裝檢測、高階結(jié)構(gòu)或效力檢測。在技術(shù)橋接方面，MAM需要證明其與傳統(tǒng)方法的等效性或優(yōu)越性。Gervais指出，盡管MAM和傳統(tǒng)方法的數(shù)據(jù)可能不完全一致，但只要能夠理解差異的來源，并且穩(wěn)定性趨勢保持一致，MAM就可以作為替代方法引入。

在引入MAM時(shí)，行業(yè)普遍傾向于在首次人體試驗(yàn)（FIH）之前全面替換傳統(tǒng)方法。但MAM的引入需要經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，包括基于ICH Q2的階段性驗(yàn)證和基于ICH Q14的持續(xù)監(jiān)測。此外，MAM的規(guī)格設(shè)置將遵循ICH Q6B指南，結(jié)合方法性能特征、工藝能力、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)。

MAM技術(shù)的復(fù)雜性較高，需要專業(yè)的操作人員和昂貴的設(shè)備投入。并且其樣品制備是引入變異性的主要環(huán)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)化的樣品制備流程是MAM技術(shù)廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。

此外，全球范圍內(nèi)尚未實(shí)現(xiàn)對MAM技術(shù)的統(tǒng)一監(jiān)管協(xié)調(diào)。這可能導(dǎo)致企業(yè)在不同國家或地區(qū)需要維護(hù)兩套不同的分析方法，增加了運(yùn)營復(fù)雜性。