2025年開年，一代傳奇K藥曾在不短時間里占據(jù)業(yè)界視野中心。
一面是圍繞藥王權杖的熱議：Keytruda（K藥）破除“短命魔咒”、成功衛(wèi)冕“藥王”，但2025年的地位或許難保，畢竟2024年其營收僅比新秀司美格魯肽高出1.86億美元，是確信無疑的“險勝”。
另一面，則是對于其命運更大范圍內(nèi)的擔憂：2月26日，默沙東稱，在IRA法案作用下，K藥將在2026年被選中進行價格談判。這意味著K藥的銷售極有可能在2028年開啟衰退期，而默沙東亟需應變。
作為曾以幾乎一己之力開啟一個時代的重磅藥物，K藥面臨的危機帶出一個同樣迫切的問題：免疫腫瘤學（IO）領域正在經(jīng)歷“斷代”。正如日前Mizuho Americas一位高級生物制藥和生物技術股票研究分析師所講：“整個行業(yè)都在尋找下一個偉大的IO靶點，但迄今還沒有行之有效的發(fā)現(xiàn)”。
“已經(jīng)來到十字路口”，外媒這樣描述免疫腫瘤學目前的處境。
2003年，在開發(fā)類風濕關節(jié)炎免疫藥物的過程中，Organon Bio Sciences意外篩選出一款能阻斷PD-1通路的單克隆抗體。不過，由于當時腫瘤免疫療法的前景并不明朗，該項目并未得到足夠的重視。Organon沒來得及做進一步探索，便在2007年被先靈葆雅收購，而后者又在2009年被默沙東收購。其間前述PD-1抑制劑項目幾經(jīng)易手，甚至一度被擱置。2010年，情況迎來轉(zhuǎn)變。彼時百時美施貴寶的CTLA-4抑制劑Yervoy和PD-1抑制劑Opdivo（O藥）臨床試驗告捷，免疫治療曙光初現(xiàn)。如夢初醒的默沙東緊急重啟項目，將其命名為Keytruda（K藥），并在2010年底提交了IND申請。為追趕落后的研發(fā)進度，默沙東將I期臨床試驗擴大到655名黑色素瘤患者，規(guī)模前所未有。2014年，憑借驚艷數(shù)據(jù)，K藥成為全球首個獲FDA批準針對晚期黑色素瘤的PD-1抑制劑，比BMS的O藥還早三個月。2015年，借由治療美國曾任總統(tǒng)卡特的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移，K藥一戰(zhàn)成名，開啟“封王之路”。其最卓越的戰(zhàn)績之一，是開啟了癌癥治療從基于腫瘤發(fā)病位置向基于腫瘤生物標志物的轉(zhuǎn)變——2017年，它獲得美國FDA批準成為首個基于MSI-H/dMMR生物標志物的抗癌藥物，用于治療攜帶MSI-H或dMMR的實體瘤患者。得益于強勁的適應癥擴展能力和聯(lián)合療法的創(chuàng)新，K藥在2023年取代修美樂，接過“藥王”權杖，并在2024年以294.82億美元成功衛(wèi)冕，成為默沙東當之無愧的“印鈔機”。迄今，其在全球范圍內(nèi)已拿下超40個適應癥。沒有人會質(zhì)疑，K藥的誕生開啟了一個免疫腫瘤學的新時代，扭轉(zhuǎn)了癌癥治療只能依賴手術、放療、化療的境況——無論是2018年諾獎的“光速”頒布，還是K藥在商業(yè)化方面取得的巨大成功，都加速了各大藥企在免疫腫瘤學的投入。數(shù)據(jù)顯示，截至2024年1月，F(xiàn)DA已批準11種免疫檢查點抑制劑，與43個不同的適應癥相關。這些藥物通過靶向免疫檢查點蛋白（包括PD-1及其配體PD-L1、CTLA-4和LAG-3），幫助免疫系統(tǒng)更有效地識別和攻擊癌細胞，較之傳統(tǒng)療法適應癥更廣、副作用更小、效果更好。然而這一領域似乎正在遭遇瓶頸。Mural Oncology首席執(zhí)行官Caroline Loew表示，免疫腫瘤學療法的治療停滯在30%左右，這意味著約70%患者無顯著臨床獲益。不過她同時也指出，IO 的故事遠未寫完，“第二波IO浪潮”已在醞釀之中。探索新靶點被視為可能的破局之道之一，例如一度被視為新秀的TIGIT。TIGIT屬于免疫球蛋白超家族，主要在NK細胞、T細胞（尤其是腫瘤浸潤性T細胞）和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）中表達，通過結(jié)合配體CD155（PVR）和CD112傳遞抑制信號。多項研究發(fā)現(xiàn)，TIGIT在乳腺癌、肺腺癌、肝細胞癌、胃癌等多種癌癥的細胞微環(huán)境中，均存在過表達情況，且與PD-1、LAG-3等抑制性受體共表達。這意味著其在聯(lián)合用藥方面存在潛在的可行性與探索空間。2021年12月，羅氏一項相關研究又進一步催熱了對該靶點潛在前景的期盼——其抗TIGIT藥物tiragolumabin治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的II期CITYSCAPE研究取得了可喜結(jié)果：較之單獨使用該公司的抗PD-L1抑制劑Tecentriq，將tiragolumabin與Tecentriq聯(lián)用，疾病惡化或死亡風險降低38%。時任羅氏首席醫(yī)學官兼全球產(chǎn)品開發(fā)負責人的Levi Garraway認為，該臨床數(shù)據(jù)表明，“將抗TIGIT和抗PD-L1癌癥免疫療法（如tiragolumab和Tecentriq）相結(jié)合，可能代表一種解決癌癥未滿足需求的新方法。”最近一次消息，來自在2024年報告的一項II/III期數(shù)據(jù)。與Keytruda和化療相比，該聯(lián)合療法未能顯著改善NSCLC患者的無進展生存期和總生存期，羅氏由此選擇終止該研究。“幾乎是致命一擊”，有外媒這樣描述該終止對TIGIT的影響。過去兩年，相繼在TIGIT上受挫的還包括默沙東、BMS等MNC。后者先是在2023年終止其抗TIGIT藥物BMS-986207的II期臨床試驗，隨后又在2024年宣布退出與Agenus的TIGIT合作項目，并“退貨”了已為之支付2億美元預付款的TIGIT雙特異性抗體。伴隨一眾MNC的退場，TIGIT的熱度也無可避免地迎來下降。不過，仍有不少管線持續(xù)推進，以期打破“難成藥魔咒”。例如羅氏仍在研究tiragolumab在小細胞肺癌、宮頸癌、食管癌、頭頸癌等疾病中的療效。此前一項III期臨床試驗顯示，在食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者中，與單獨化療相比，tiragolumab與Tecentriq和化療聯(lián)合使用可改善無進展生存期和總生存期。此外，阿斯利康Rilvegostomig（PD-1/TIGIT雙抗）頭對頭K藥治療非鱗狀非小細胞肺癌的III期研究正在推進中，針對該藥物所開展的其他臨床研究還涵蓋膽道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌等適應癥；iTeos的抗TIGIT候選藥物belrestotug和GSK的抗 PD-1療法Jemperli聯(lián)用一線治療晚期NSCLC也已推進到臨床III期。國內(nèi)，澤璟生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等玩家也仍在這一深水區(qū)“下潛”。例如，澤璟生物的ZG005針對肝細胞癌開展的臨床試驗已進展到臨床II期，針對宮頸癌、神秘內(nèi)分泌腫瘤、NSCLC和小細胞肺癌等適應癥的Ⅰ/Ⅱ期研究亦在同步進展。在2024 ASCO年會上，澤璟制藥公布了ZG005針對晚期實體瘤患者的I/II期研究數(shù)據(jù)，結(jié)果呈現(xiàn)出良好的耐受性和安全性及良好的抗腫瘤療效，支持在多瘤種中開展進一步的臨床研究，特別是在接受20 mg/kg劑量治療的晚期宮頸癌患者中初步結(jié)果顯示療效更優(yōu)，客觀緩解率達到63%，展現(xiàn)出優(yōu)于標準療法的顯著療效。不止一位分析師認為，免疫腫瘤學的下一個重頭戲?qū)l(fā)生在雙抗。不同于單抗類藥物，雙抗可以同時靶向兩種不同的抗原或受體。例如，針對免疫檢查點的雙抗（如CTLA-4/PD-1雙抗）可以同時阻斷兩個免疫檢查點通路，增強免疫反應。此外，雙抗還可以通過將T細胞與腫瘤細胞連接，直接引導T細胞攻擊腫瘤細胞。這對于免疫細胞（特別是T細胞）浸潤較少的腫瘤（冷腫瘤）的治療尤為重要。B.Riley Securities醫(yī)療保健研究主管Mayank Mamtani此前甚至斷言，雙抗有可能取代 Keytruda 成為“許多實體瘤的首選免疫療法支柱”。去年9月的2024年世界肺癌大會，康方生物披露依沃西雙抗（PD-1/VEGF）的臨床數(shù)據(jù)頭對頭擊敗K藥，又增強了人們對這一領域的信心。一項名為HARMONi-2的臨床III期研究顯示，在意向治療人群中，依沃西單藥相較于帕博利珠單抗單藥顯著延長了患者的無進展生存期，顯著降低49%的疾病進展/死亡風險。亞組分析顯示，無論患的年齡、性別、ECOG評分、PD-L1表達、病理類型以及是否伴有肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，依沃西組療效均明顯優(yōu)于帕博利珠單抗組。根據(jù)康方生物最新消息，繼獲批聯(lián)合化療用于治療EGFR-TKI耐藥非鱗NSCLC之后，依沃西單藥用于一線治療PD-L1陽性NSCLC的新藥上市申請已處于審評審批階段，并獲優(yōu)先審評資格。迄今其已針對依沃西開展/啟動17個適應癥相關的至少26項臨床研究，其中包括由合作伙伴Summit Therapeutics主導的3項國際多中心III期臨床研究。依西沃數(shù)據(jù)的公布帶火了中國的PD-(L)1/VEGF雙抗。例如，Instil公司以超20億美元引進了宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF雙抗）和IMM27M（下一代CTLA-4抗體）；BioNTech以近10億美元收購普米斯生物，拿下PM8002（PD-L1/VEGF雙抗）的全球權益；默沙東以總額近33億美元引進禮新醫(yī)藥的PD-1/VEGF雙抗LM-299。國際市場也對這一藥物寄予厚望。MPM BioImpact聯(lián)合管理合伙人Christiana Bardon認為，依沃西雙抗（PD-1/VEGF）或?qū)⒊蔀槲磥淼?ldquo;重磅炸彈藥物”之一。宇宙大藥廠似乎也有類似的直覺——近期，輝瑞就依沃西與Summit達成臨床試驗合作，共同推進該PD-1/VEGF雙抗與ADCs藥物在多種實體瘤中的聯(lián)合治療應用。部分MNC開發(fā)的相關管線也在穩(wěn)步推進中，已取得積極結(jié)果。例如，阿斯利康針對Volrustomig（PD-1/CTLA-4）布局了多個適應癥，宮頸癌、非小細胞肺癌、胸膜間皮瘤以及頭頸部鱗狀細胞癌等已進入III期臨床，膽道癌、肝癌、胃癌也推進到臨床II期。在K藥的榮光漸隱與價格談判陰云中，免疫腫瘤學似乎正位于新舊交替的渡口。輝瑞、默沙東、阿斯利康等巨頭的資本涌入，中國藥企的異軍突起，無不指向一個共識：未來的抗癌戰(zhàn)場，必將是多靶點聯(lián)合作戰(zhàn)、技術創(chuàng)新與臨床洞察的深度融合。新浪潮的伏筆已經(jīng)埋下，誰能成為下一個“造王者”，我們拭目以待。
