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2024財年，美國FDA向藥品和生物制品生產商發出了190封警告信，高于2023財年發出的94封和2022財年發出的74封。其中113封是基于FDA檢查發出的，其他警告信主要因審查到未經批準的在售藥品，以及對企業文件進行遠程評估而發出。本文將總結2024財年警告信中的高頻缺陷以及從中觀察到的一些趨勢。

高頻引用條款

前五缺陷項引用條款與往年相似，21 CFR 211.100(a) 節再次名列榜首。此外FDA繼續專注于原輔料檢驗，因為各種污染物已經滲透到非處方藥領域，特別是在洗手液和其他外用產品中。

其他值得注意的引用條款包括：

• 21 CFR 211.166(a)：缺乏書面穩定性計劃。FDA 警告了25家企業未能確保建立充分的持續穩定性計劃。

• FDA 還在19家企業引用了在 21 CFR 211.22(a) 條款下缺乏質量管理。此條款以及 21 CFR 211.22(d)（未能建立并遵循適用于質量管理部門的充分書面規程，在17封警告信中引用），與前五缺陷項中提到的36封警告信中根據 21 CFR 211.22 發出缺陷項相呼應。這三項引用條款概述了藥品生產中質量管理不足的普遍趨勢。

• FDA還經常引用企業在 21 CFR 211.165(a) 下缺乏放行檢驗（19封警告信）。該缺陷中，企業在放行每一批藥品之前，未能進行適當的實驗室測定，以確保其符合藥品的最終質量標準，包括每種活性成分的鑒別和規格。

關于483中的高頻缺陷項，讀者可參見資訊“2024財年FDA發布的483缺陷項統計梳理”。

警告信趨勢

原輔料檢驗

連續第三年，洗手液和其他非處方藥產品（如防曬霜）仍然是FDA警告信的重點，因為它們可能被甲醇、二甘醇 (DEG) 和/或乙二醇 (EG) 污染。FDA引用21 CFR 211.84(d)(1)并指出“未能對每種原輔料的樣品進行鑒別檢驗，并未能按照所有適當的書面純度、規格和質量標準進行符合性檢驗。”

從歷史上看，FDA一直關注使用受甲醇污染的乙醇生產洗手液，因為使用此類受污染成分已導致全球人類中毒致死事件。這一問題在COVID-19公共衛生緊急事件爆發后達到頂峰，并引起了FDA的更多關注，導致了大量執法行動和警告信。最近兩年，我們看到業界對另外兩種污染物 DEG 和 EG 的關注度有所上升，這兩種污染物存在于生產工藝中使用的甘油和丙二醇中。與之前發現的甲醇污染一樣，被指控存在這一問題的企業通常未能對每批有污染風險的成分進行充分檢驗。

在2024財年發布的基于檢查的警告信中，FDA在37封中都提到了對 DEG 或 EG 污染的具體擔憂，并建議閱讀《甘油、丙二醇、麥芽糖醇溶液、氫化淀粉水解物、山梨醇溶液和其它高風險藥物成分的二甘醇和乙二醇的檢測即時生效的行業指南》，以幫助在生產含有 DEG 或 EG 污染高風險成分的藥物時滿足 cGMP 要求。

召回和進口禁令

2024財年，FDA在23封警告信中提到了召回。FDA 對藥品和生物制品沒有強制召回權，而是依靠受監管的行業發起自愿召回行動，將產品從市場上撤下和/或警告患者潛在風險。2024財年警告信中有關召回的評論比我們過去幾年看到的更加直言不諱，尤其是FDA點名企業延遲或未能啟動召回的情況。這可能是FDA正在采用的一種策略，以便及時說服企業自愿行動。

雖然進口禁令和警告信在執法領域存在一定重疊，但我們注意到在2024財年中被置于進口禁令中的產品數量驚人。發給申辦者的三封警告信指出CMO出現在進口禁令中，另外還有27封警告信提到了進口禁令。

警告信回復的具體要求

警告信在點對點的基礎上變得更具指導意義。除了清楚地說明為什么483回復未能解決觀察結果外，FDA還提供了解決問題的指南。FDA經常要求企業對每項觀察結果做出具體承諾，并提供詳細的交付成果和時間表。

例如，為了回應 Optikem International 的警告信中提到的數據可靠性問題，FDA 要求對數據記錄和報告中不準確的程度進行全面調查。FDA 接著指出，調查應包括“對檢驗和生產數據可靠性缺陷的性質進行全面回顧性評估”，以及“對觀察到的故障對藥品質量的潛在影響進行當前風險評估。評估應包括對因數據可靠性失誤而影響的藥品對患者造成的風險的分析，以及對正在進行的操作帶來的風險的分析。”還要求“承諾在企業執行其數據可靠性補救協議后，至少兩年內聘請合格的顧問進行廣泛的年度審計，以協助評估 CAPA 的有效性。”

有些警告信還要求對某些領域進行全面的風險評估，并列出要考慮和/或納入評估的要素清單。在這些風險評估中，FDA 明確指示企業對運營、程序、人員進行全面評估，和/或對系統進行審計以發現其他問題。為了確保理解，FDA 提供了相關指南的網站鏈接。FDA 關于補救所需行動項目的說明相當詳細，企業完全可復制粘貼到與咨詢公司的合同中。

因此，推薦顧問變得更具指導意義。FDA現在不再建議聘請合格的顧問，而是規定顧問所需的特定專業領域。例如，FDA 告訴 Sun Pharma Industries，他們“強烈建議企業聘請符合 21 CFR 211.34 規定的合格顧問，協助滿足 cGMP 要求。”有些警告信會進一步闡述行動項目。例如，發給 Vintage Chemical 的警告信中寫道：“合格的顧問還應對企業的整體運營進行全面的六大體系審計，以確保其符合 cGMP 要求，并在企業尋求解決FDA合規狀況之前評估糾正和預防措施的完成情況和有效性。”并且，與過去幾年一樣，FDA在一些警告信中還提醒企業，“聘請顧問并不能免除企業遵守 cGMP 的義務。企業的高級管理層仍有責任解決所有缺陷和系統性瑕疵，以確保持續遵守 cGMP。”

水系統

在基于檢查的警告信中，有24封特別指出對水系統的控制不足和/或供水不足，指出確保水源可用于生產所需的程序或檢測無效。所有這24封包含有關水系統具體問題的警告信都是發給 OTC 產品生產商的。

例如，在發給FirstCham Co., Ltd.的警告信中，FDA 表示該企業“未能充分設計水系統，以確保其生產適合生產藥品配方中使用的水（即，多個死角、非循環回路）并提供其資質證明文件，也未能證明其水系統得到充分監測，以確保其始終生產出符合適當微生物限度的水。”

結論

2024 財年的警告信總數高于前幾年。此外，盡管 FDA 的主要觀察結果總體上保持一致，但向美國以外的企業發出的警告信數量比過去更多（并且發往更多不同地點），向 OTC 生產商發出的警告信數量也更多。FDA 還重點關注 OTC 產品的成分檢驗（由于甲醇和 DEG/EG 污染）和水系統。警告信也變得更加具體和具有指導意義，并更頻繁地發出召回和進口禁令。