食管癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，在包括中國在內(nèi)的亞洲地區(qū)患者大多為食管鱗癌（ESCC），超過半數(shù)患者確診時已為局部晚期或轉移性階段。對于侵犯主動脈、椎體或氣管等臨近結構的（T4b期）不可切除局部晚期ESCC，基于含鉑藥物的根治性放化療（dCRT）是標準治療，但完全緩解率僅約11%-25%，患者生存期普遍不足1年，迫切需要創(chuàng)新方案來改善患者的緩解率和生存率。
近年來，免疫檢查點抑制劑在多種癌癥中展現(xiàn)出潛力，也已改變晚期食管癌、可切除局晚期食管癌的治療。但在不可切除ESCC患者中的應用仍處于探索階段。近日發(fā)表于Nature Cancer的EPOC1802試驗結果顯示，在不可切除ESCC患者中dCRT后序貫使用PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumab）治療1年可提升生存獲益，確認完全緩解（cCR）率達42.1%，12個月總生存（OS）率為65.8%，且安全性可控。這一療效令人鼓舞，期待未來長期生存數(shù)據(jù)進一步驗證這一方案的應用潛力。
EPOC1802是一項在日本開展的多中心II期臨床試驗，主要隊列納入40例T4b期或淋巴結廣泛轉移的不可切除ESCC患者。患者中位年齡64歲，95%為T4期，92.5%伴淋巴結轉移，25%存在遠處淋巴結轉移（M1）。所有患者先接受根治性放化療（2周期順鉑/5-氟尿嘧啶化療聯(lián)合60 Gy放療），且完成根治性放化療時沒有發(fā)生食管穿孔、食管氣管瘺、食管縱隔瘺、動脈侵犯出血或呼吸道狹窄等情況。放化療完成后6周內(nèi)啟動阿替利珠單抗治療（每3周注射1200 mg），治療持續(xù)1年（最多注射17次）。此外，探索性隊列還納入了10名根治性手術后局部區(qū)域復發(fā)的ESCC患者，由于難以再進行手術，這類患者通常也接受根治性放化療治療。由于只有在根治性放化療后達到的確認完全緩解的患者才能預期獲得長期生存，因此主要終點設為研究者評估的確認完全緩解率（每4周評估直至完全緩解，且首次完全緩解后≥4周再次確認，后續(xù)每12周復查），針對主要隊列前38名符合入組條件并至少接受過一次試驗方案治療的患者中進行分析（試驗最初預估樣本量為38）。
完全緩解：根據(jù)《實體腫瘤療效評價標準》v.1.1和日本食管癌分類（第 11 版），定義為沒有不規(guī)則的糜爛性改變、潰瘍性病變、明顯隆起（包括黏膜下腫塊隆起）或組織病理學惡性腫瘤。通過CT和內(nèi)鏡檢查確認。
經(jīng)研究者評估的確認完全緩解率為42.1%（16/38；90%CI 28.5%~56.7%），90%CI下限超過預先設定的閾值20%，因此研究達到主要終點。此外，在主要隊列前38例患者中，總緩解率為65.8%。主要隊列所有40名患者的確認完全緩解率為40.0%，總緩解率為62.5%。探索性隊列的確認完全緩解率為50.0%，總緩解率為80.0%。主要隊列的中位隨訪期為12.5個月，中位無進展生存期（PFS）為3.2個月，12個月PFS率為29.6%；中位OS為31.0個月，12個月OS率為65.8%。在達到確認完全緩解的患者中，中位PFS尚未成熟，換言之，超過一半患者疾病仍未進展且存活，12個月PFS率為67.5%。安全性方面，5%患者出現(xiàn)3級及以上肺炎，無治療相關死亡，整體耐受性良好。研究通過生物標志物等分析闡述了序貫治療增強療效的機制：根治性放化療增強腫瘤免疫反應，激活cGAS-STING通路和RIG-I通路，先天性和獲得性免疫相關的基因表達均有所上調(diào)；此外，根治性放化療可募集并激活抗原呈遞細胞和效應T細胞，腫瘤組織中和抗原呈遞細胞中的PD-L1表達增加。因此，在完成根治性放化療后立即序貫使用抗PD-L1藥物可以增強抗腫瘤免疫反應并優(yōu)化臨床療效。此外，達到完全緩解的患者，CD8+T細胞中PD-1的表達明顯更高，而效應調(diào)節(jié)性T細胞（eTreg）中CTLA-4的表達則明顯更低，這為將來療效預測提供了生物標志物的洞見。在未達到確認完全緩解的患者中，對治療后的殘留癌癥組織分析揭示了部分患者產(chǎn)生耐藥的因素：包括EGFR/PIK3CA/PTEN/KEAP1突變或MYC擴增、屬于上皮間質轉化（EMT）表型（MMP1/MMP13高表達）、腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）過多導致免疫抑制、IL-1β信號異常導致CTLA-4上調(diào)等。總之，本研究證實，相比現(xiàn)有方案，根治性放化療后序貫阿替利珠單抗可改善不可切除ESCC患者的完全緩解率和生存期，且安全性可控，其長期生存數(shù)據(jù)尚需進一步研究。研究同時揭示了放化療重塑免疫微環(huán)境、與免疫治療形成“雙劍合璧”效應的機制，尤其是腫瘤浸潤性PD-1+ CD8+T細胞可作為完全緩解的生物標志物；此外也為克服耐藥提供了洞見。
