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Vepdegestrant是一款潛在“first-in-class”的口服PROTAC降解劑，利用人體天然的蛋白質降解系統(tǒng)特異性地靶向并降解雌激素受體（ER）。它已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療經治ER陽性、HER2陰性乳腺癌。在這項名為VERITAC-2的臨床試驗中，在攜帶ESR1突變的激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌患者群體中，vepdegestrant與活性對照相比，為患者的無進展生存期（PFS）帶來統(tǒng)計顯著并具有臨床意義的改善。這些患者在此前接受CDK4/6抑制劑和內分泌治療后疾病出現(xiàn)進展。在攜帶ESR1突變的患者群體中，患者的疾病進展或死亡風險降低超過40%（風險比低于0.60）。在包含未攜帶ESR1突變患者的意向治療（ITT）患者群體中，PFS的改善未達到統(tǒng)計顯著標準。

次要終點總生存期（OS）數據目前尚不成熟，仍需要研究繼續(xù)評估。VERITAC-2的詳細結果將在今年晚些時候的醫(yī)學會議上報告，這些數據將與全球監(jiān)管機構分享，潛在支持遞交監(jiān)管申請。

“PROTAC降解劑的首個3期數據的發(fā)布是一項重大成就。這些數據表明，vepdegestrant有望為數以千計患有轉移性乳腺癌且腫瘤攜帶1型雌激素受體（ER1）突變的患者帶來臨床上具有意義的療效，”Arvinas董事長、首席執(zhí)行官兼總裁John Houston博士表示。“我們要感謝參與此次試驗的患者和研究者，并期待與監(jiān)管機構分享這些數據，我們也將在2025年的醫(yī)學會議上進一步展示這一成果。”

說到PROTAC分子的歷史，還要追溯到Arvinas公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，耶魯大學的Craig Crews教授，在2001年發(fā)表的一篇具有里程碑意義的論文。研究人員設計了一種人造雙功能性分子，它的一端能夠結合目標蛋白，另一端則是能結合E3連接酶的多肽。研究發(fā)現(xiàn)，這種分子能將目標蛋白拉到E3連接酶附近，讓E3連接酶給目標蛋白打上泛素標簽，標記它們送入細胞的蛋白酶體系統(tǒng)進行降解。

“未來，這一方法有望用于讓蛋白出現(xiàn)有條件失活，以及降解導致疾病的蛋白。”該論文的摘要里寫道。這一分子也被命名為蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），縮寫為Protac-1。

在2008年，Crews教授團隊的科學家更近一步，開發(fā)出一種雙功能小分子藥物。這款小分子的一端可選擇性結合雄激素受體，另一端結合叫做MDM2的E3連接酶。這種能夠靶向蛋白進行降解的雙功能分子也被命名為PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我們如今常用來指代靶向蛋白降解療法的“PROTAC”正是由此而來。

2013年，Crews教授聯(lián)合創(chuàng)辦了Arvinas公司，加速推進這一技術的科學轉化。為了測試此類分子的成藥可行性，該公司優(yōu)先選擇雄激素受體和雌激素受體這兩個比較成熟的靶點。其中靶向雌激素受體的PROTAC分子，就是今日在3期臨床試驗中展現(xiàn)出臨床獲益的vepdegestrant（曾名為ARV-471）。由于它在前期臨床試驗中表現(xiàn)出選擇性降解野生型和突變型雌激素受體的出色能力，輝瑞公司在2021年與Arvinas達成超20億美元的研發(fā)合作，共同打造這款PROTAC分子成為治療ER陽性乳腺癌患者的支柱性內分泌療法。

除了vepdegestrant之外，Arvinas公司的其他PROTAC降解劑也取得了顯著進展。去年，Arvinas與諾華（Novartis）就其針對雄激素受體的第二代PROTAC降解劑ARV-766達成了超過10億美元的研發(fā)合作協(xié)議。此外，Arvinas針對LRRK2的蛋白降解劑ARV-102已進入1期臨床試驗，旨在治療帕金森病。