HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的15%-20%。靶向藥物已經大幅改善了患者預后，但如能在維持療效的同時實現治療“降階”（降低治療的強度或時間），則有助于進一步改善患者的治療耐受性和治療負擔。腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）已在多種癌癥中顯示出預測療效的潛力。在HER2陽性乳腺癌中，TILs水平較高的患者通常對治療反應更佳，但此前研究大多關注短期指標如病理完全緩解率、復發風險，缺乏長期生存數據支持。ShortHER試驗探索了不同療程長短對于HER2陽性早期乳腺癌患者的長期生存影響，且納入了TILs等預后標志物進行分析。近期，ShortHER試驗近10年的隨訪數據發表于《美國醫學會雜志-腫瘤學》（JAMA Oncology），研究結果揭示了TILs對長期生存的獨立影響，對于TILs≥20%的患者，曲妥珠單抗輔助治療的療程從1年縮短至9周并未增加死亡風險，這為個體化治療提供了新依據。
這是一項在意大利開展的3期多中心試驗，共納入1253例HER2陽性早期乳腺癌患者，1:1隨機分組接受兩種不同療程的輔助治療方案：
- 長療程組：1年曲妥珠單抗+標準化療（4周期蒽環類[多柔比星或表柔比星]聯合環磷酰胺，隨后4周期紫杉類）
- 短療程組：9周曲妥珠單抗+減量化療（3周期紫杉類，隨后3周期FEC方案[氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺]）
最終總生存（OS）分析的中位隨訪時間長達9年。此前已在JCO發表的數據顯示，長療程組和短療程組的10年無病生存（DFS）率分別為77%和78%（HR 1.06 [90%CI，0.86-1.31]），10年OS率分別為89%和88%（HR 1.15 [90%CI，0.85-1.56]）。盡管在所有患者中的數據不支持短療程方案非劣效于長療程方案（研究設定的HR 90%CI上限為1.29），但在中低風險（淋巴結轉移狀態N0和N1-3）患者中的差異很小，而淋巴結轉移狀態N4+患者使用1年曲妥珠單抗方案有明顯獲益。此次分析則重點針對TILs的影響。所有受試者中，866名（69%）患者具有可評估的TILs數據，臨床病例特征與缺乏TILs數據的患者相似，在廣泛患者中具有代表性。分析發現，TILs具有獨立預后價值：TILs水平與遠端無病生存期（DDFS）和OS獨立相關，且具有統計學意義。在調整了相關因素（年齡、絕經狀態、解剖分期、組織學分級和激素受體狀態）之后，TILs越高，DDFS和OS就越長：
- TILs每增加5%，患者遠端轉移或死亡風險降低13%（HR 0.87），總死亡風險降低11%（HR 0.89）。
- TILs≥20%、TILs≥30%、TILs≥50%的患者，10年OS率分別達91.3%、93.3%和98.1%。以TILs 30%為截斷值，TILs≥30%的患者死亡風險顯著降低62%（HR 0.38 [95%CI，0.16-0.95]，P=0.04）。
TILs水平也影響治療方案之間的療效差異，TILs≥20%的患者可考慮短療程方案。
- 低TILs（<20%）患者：長療程的療效顯著更優。10年DDFS率在短療程組為81.0%，在長療程組為88.7%（HR 1.78 [95%CI，1.17-2.70]）；10年OS率在短療程組為86.9%，在長療程組為91.3%（HR 1.36 [95%CI，0.82-2.23]）。
- 高TILs（≥20%）患者：短療程與長療程的療效相當，甚至略優。10年DDFS率在短療程組為92.2%，在長療程組為87.1%（HR 0.38 [95%CI，0.12-1.22]）；10年OS率在短療程為93.1%，在長療程為89.3%（HR 0.36 [95%CI，0.10-1.36]）。
由于在多因素分析中，疾病分期是另一個與預后獨立且顯著關聯的因素，研究團隊進一步分析發現，僅在II期患者中，TILs與DDFS和OS之間均具有統計學顯著關聯：TILs每增加5%，遠端轉移或死亡風險降低27%（HR 0.73 [95%CI，0.59-0.91]），死亡風險降低31%（HR 0.69 [95%CI，0.51-0.95]）。在I期和III期患者中，雖然呈現出隨著TILs增加、生存改善的趨勢，但不具有統計學顯著差異。總體而言，此次分析證明了TILs對HER2陽性早期乳腺癌患者的OS具有獨立預測作用，在曲妥珠單抗和蒽環類藥物輔助治療中，TILs≥20%的患者（尤其是II期）采用降階治療不會面臨遠處復發或死亡的過高風險。研究團隊指出，未來還需要針對更多治療方案來驗證、確認是否高TILs患者普遍可以安全地接受降階治療。但這些發現支持將免疫相關特征整合到HER2陽性早期乳腺癌的預后工具中，在臨床病理特征的基礎上，更好指導個體化治療策略。
