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癌癥免疫治療通過激活患者自身免疫系統對抗腫瘤，成為備受關注的抗癌療法。但對于實體瘤，腫瘤微環境的復雜性限制了治療效果。細菌免疫治療因其獨特的腫瘤靶向性和免疫調節潛力，成為癌癥治療的另一個新興策略。

將細菌應用于癌癥治療的研究，最早可追溯至19世紀。然而，由于當時細菌療法的安全性、可控性和療效難以保證，再加上放療、化療等更為直接殺傷腫瘤的治療方法的出現和廣泛臨床應用，細菌腫瘤療法相關研究在隨后陷入了長期的停滯。對于細菌腫瘤療法，一個看似矛盾的雙重挑戰是：如何讓細菌在逃避先天免疫系統攻擊的同時，只在腫瘤內激發抗腫瘤免疫？該問題成為細菌療法邁向臨床應用的瓶頸。

日前，中國科學院深圳先進技術研究院研究員、定量合成生物學全國重點實驗室主任劉陳立團隊牽頭，聯合中國科學院上海營養與健康研究所研究員肖意傳團隊在《細胞》（Cell）雜志發表研究論文，解開了這一難題背后的機制：細菌利用了腫瘤內免疫細胞白介素-10受體（IL-10R）表達高，而正常組織內的免疫細胞表達低的差異，巧妙地實現了“既靶向實體腫瘤，又躲避先天免疫系統，還殺傷癌細胞”的三重目標。這一發現不僅闡明了細菌免疫治療的底層邏輯，也為新一代合成細菌療法的理性設計提供了重要指導。

近年來，合成生物學領域的發展催生了多種新型抗瘤細菌，為腫瘤免疫治療領域開辟了嶄新的研究方向。在最新研究中，研究團隊將定量合成生物學的研究思路應用于細菌治療腫瘤研究，利用具有靶向定植和抗瘤療效的合成細菌，定量分析細菌與腫瘤相互作用的關鍵因素及其互作機制。

研究團隊首先以沙門氏菌為底盤細胞，構建了一種能在腫瘤組織中高效存活并大量增殖、在正常組織內被快速清除的合成菌株。這種合成菌株的基因線路包含了兩個關鍵模塊：在正常組織中觸發自毀的缺氧響應系統，以及幫助穿透致密腫瘤基質的李斯特菌溶血素O基因。實驗證實，合成細菌在結腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有很好的治療效果。

隨后，在對多種關鍵細胞因子進行篩選后，研究團隊發現，在細菌治療腫瘤的過程中，白介素-10（IL-10）對于細菌發揮療效至關重要。進一步通過定量研究，研究團隊發現IL-10R在腫瘤中的CD8⁺ T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞上高表達，并且這種特性對于腫瘤內的免疫細胞在細菌介導下發揮各自的作用不可或缺。相反，正常組織中免疫細胞的IL-10R水平低，細菌與這些免疫細胞的相互作用與腫瘤中的不同，并且細菌也會很快被中性粒細胞清除。

結合數學模型與定量實驗，研究團隊揭示了一種此前未知的免疫調控機制——IL-10R的“遲滯效應”。當免疫細胞接受高濃度IL-10的刺激時，IL-10結合受體激活STAT3蛋白，后者直接結合IL-10R啟動子，從而形成IL-10/IL-10R正反饋。由于遲滯效應的存在，即便后續IL-10濃度降低，受體仍維持高表達，形成一種記憶效應。這種滯后性揭示了腫瘤內CD8⁺ T細胞、巨噬細胞等免疫細胞高表達IL-10R背后的分子原理。

研究進一步發現，合成細菌通過雙重途徑協調免疫反應。一方面，這些細菌通過結合Toll樣受體4（TLR4）信號刺激腫瘤相關巨噬細胞分泌IL-10，喚醒“沉睡”的腫瘤內組織駐留記憶CD8⁺ T細胞（CD8⁺ TRM cell），恢復其殺傷腫瘤細胞的能力。同時，在細菌治療腫瘤的過程中，IL-10能夠降低腫瘤相關中性粒細胞（TANs）的運動能力，從而減緩其對瘤內細菌的清除。

研究團隊還發現，細菌不是通過傳統認為的趨化靶向腫瘤，而是在腫瘤和正常組織中的差異化生長造成的腫瘤“靶向”。這些結果展示了細菌在靶向實體瘤的同時，既要“自保”（逃避免疫），還能殺傷腫瘤的關鍵機制。由此，該研究回答了“為什么細菌能激活‘抗瘤免疫’，同時逃避‘抗菌免疫’”這一長久困擾細菌治療腫瘤領域的關鍵科學問題。

2024年，劉陳立與趙國屏在《自然綜述：生物工程》上首次闡釋了“定量合成生物學”的研究范式和學科內涵，而這項利用合成細菌發現定量規律的工作展示了定量合成生物學第二研究范式的特點與潛力。在“合成”細菌治療腫瘤的過程中，涌現了“既要又要還要”的“非預期功能”，而這正是定量合成生物學發現細菌治療腫瘤新原理的契機。一旦理解了原理，人們就能基于這些原理設計出更復雜的合成系統，進一步推動生命科學的進步。