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3月4日是世界肥胖日（World Obesity Day）。根據世界衛生組織（WHO）的統計，全球肥胖成人的數目自1990年來翻了一倍，而肥胖青少年的數目提高了4倍。截至2022年，全球超過10億人患有肥胖癥。由于肥胖會提高心血管疾病、糖尿病、代謝相關性脂肪性肝炎（MASH）等多種慢性病的風險，它已經成為全球重大健康問題之一。

可喜的是隨著諾和諾德（Novo Nordisk）公司開發的Wegovy（semaglutide，司美格魯肽）成為2014年來FDA批準的首款控制普通肥胖癥或超重的新藥，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物在降低體重方面不斷獲得突破，新一代減肥療法也如雨后春筍般不斷涌現。今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將結合近日《自然》雜志的評論文章和公開資料，盤點有望進一步變革肥胖治療的在研療法，探討減肥療法的發展方向。

在Wegovy獲批治療肥胖癥之后，禮來（Eli Lilly and Company）公司的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體雙重激動劑Zepbound（tirzepatide）也獲得FDA的批準治療肥胖。與Wegovy不同的是，Zepbound不但激活GLP-1受體，還可以激活GIP受體，旨在通過影響多重與食欲和代謝相關的信號通路，提高減肥效果。

靶向多重信號通路正是多款目前處于后期臨床開發階段的減肥療法的開發方向之一，例如，安進（Amgen）公司的在研療法MariTide是一款多肽偶聯藥物，在靶向GIP受體的抗體上偶聯了兩個GLP-1類似物，在激活GLP-1受體的同時抑制GIP受體。在2期臨床試驗中，它在52周內將受試者體重降低20%。

此外，諾和諾德公司開發的CagriSema是由長效胰淀素類似物cagrilintide和司美格魯肽組成的固定劑量聯合療法，同時靶向腸淀素信號通路和GLP-1信號通路。它在3期臨床試驗REDEFINE 1中，68周時將受試者體重減輕22.7%。而禮來公司旗下的retatrutide是一款靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素受體的三重激動劑，在一項2期臨床試驗中，83%接受12 mg劑量retatrutide治療的肥胖或超重成人患者在經過24周的治療后，達成至少15%的體重下降。

上述這些療法均為多肽或蛋白療法，需要患者每周或每月注射一次。為了提高患者用藥的便捷性和依從性，減肥療法開發的另一個方向為開發長效療法，延長患者兩次注射之間的間隔；或開發口服小分子藥物，讓用藥更為便捷。

在開發長效療法方面，上面提到的MariTide是一款只需每月注射一次的減肥療法。Metsera公司在今年年初也公布了每月一次的長效GLP-1療法MET-097i的2a期臨床試驗積極結果，在接受治療12周時，患者的體重降幅最高可達20%。

在開發口服小分子減重藥物方面，禮來公司的orforglipron是一種每日口服一次的非肽類GLP-1受體小分子激動劑。作為非肽類小分子，它更容易被制造和包裝成藥片。這一特性還可能有助于提高其在患者中的可負擔性和可及性，3期臨床試驗ATTAIN-1的結果預計在今年公布。

值得一提的是，藥明康德已經是GLP-1類藥物的重要服務平臺。在今年摩根大通醫療健康大會（JPM）上藥明康德的報告指出，2024年，全球小分子和多肽類GLP-1臨床階段候選藥物從62個增加到85個，增長37%；藥明康德平臺上的GLP-1管線從13個增加到20個，增加了54%，超過行業平均增速。其中，小分子藥物，藥明康德支持了38個全球臨床階段項目中的11個；多肽藥物，支持了47個全球臨床階段項目中的9個；此外，在6個商業化藥物中，支持了其中1個。

在靶向腸促胰島素類型的激素信號通路之外，遺傳學研究也發現與調節體重相關的全新靶點，為治療肥胖癥提供了新的研發方向。大規模基因測序項目的進行讓科學家們發現了多個與肥胖相關的基因。例如，2022年在Nature Communications上發布的研究發現了降低腹部脂肪的關鍵基因突變。科學家通過對英國生物樣本庫（UK Biobank）中超過36萬人的數據的數據進行分析，發現名為INHBE的基因上的突變與較低的腰臀比相關。攜帶這種基因突變的個體同時表現出甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白膽固醇（HDL，俗稱“好”膽固醇）水平升高，空腹血糖水平下降等有利于代謝健康的特征。

RNAi療法開發領域的明星公司Alnylam已經宣布將針對INHBE基因開發創新RNAi療法，治療肥胖癥和心血管代謝疾病。該公司開發的長效RNAi療法可在肝臟中選擇性沉默INHBE的表達，有望只需每半年一針，達到控制體重的作用。Arrowhead Pharmaceuticals和Wave Life Sciences公司靶向INHBE的RNAi療法也已經進入臨床開發階段。

有些“老”靶點也重新受到關注，其中之一是大麻素受體CB1。雖然CB1抑制劑能夠起到減肥的作用，但是在大腦中抑制CB1信號通路可能提高抑郁、焦慮和自殺意念的風險。新一代CB1靶向療法旨在通過對藥物的改造，讓它們無法穿越血腦屏障，從而降低潛在副作用。諾和諾德公司已經在這一領域布局，通過收購Inversago Pharma，囊獲了口服CB1反向激動劑INV-202，它旨在優先阻斷外周組織（如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺）中的CB1受體。

GLP-1類藥物雖然在減輕肥胖癥患者體重方面效果顯著，但是研究也顯示，丟失的體重中一部分源于肌肉組織的減少，這可能導致肌肉力量下降，以及活動能力和整體身體健康的下降，在老年人中尤為令人擔憂。因此，維持肌肉質量是持續長久減肥需要面對的重要挑戰，也是減肥療法的重要研究方向之一。

禮來公司通過收購Versanis公司已在這一領域布局。該公司囊獲的在研療法bimagrumab是一款潛在“first-in-class"的單克隆抗體，靶向激活素2型受體（ActRII）。ActRII是在脂肪和肌肉細胞中都表達的激活素受體。ActRII受體激活的信號通路會導致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積，因此靶向此通路有望在驅動脂肪流失的同時，增加患者身體的肌肉組成。在一項為期48周的2期臨床試驗中，在伴有2型糖尿病的過重或肥胖患者身上，與安慰劑相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪質量的損失，并增加4.5%的無脂體重。

Alnylam正在開發靶向脂肪組織中ACVR1c的RNAi療法，在臨床前研究中，它與低劑量司美格魯肽聯用，可能在減少更多脂肪的同時，保存肌肉質量，并且減弱停用司美格魯肽之后的體重反彈。

Biohaven公司開發的taldefgrobep alfa是一款肌肉生長抑制素（myostatin）拮抗劑和激活素1型受體抑制劑。肌肉生長抑制素是一種限制骨骼肌生長的天然蛋白質，肌肉生長抑制素抑制劑有望作為一種治療策略，增強患者的肌肉質量和力量。Biohaven最初開發taldefgrobep alfa用于治療脊髓性肌萎縮癥。不過在健康志愿者中，它也顯示出在降低脂肪的同時，增加肌肉質量的效果。該公司近日表示，將在今年上半年啟動taldefgrobep alfa治療肥胖癥的2期臨床試驗。

Veru公司的在研療法enobosarm是一種新型口服、每日一次的選擇性雄激素受體調節劑（SARM）。今年一月公布的2b期臨床試驗QUALITY結果顯示，enobosarm顯著減少了接受GLP-1類藥物治療的受試者的瘦體質量（lean mass）流失。該公司正在計劃啟動3期臨床試驗。

上述療法僅是目前在研肥胖治療方案的一部分代表，受篇幅限制，本文未能一一列舉。這些療法的作用機制各具特色，有望為肥胖患者帶來了一系列豐富的治療選擇，充分顯示了這一領域的巨大潛力和多元化趨勢。

減肥療法領域正迎來一個飛速發展的時期，新的療法不斷涌現。隨著研究數據的不斷積累和更多藥物進入臨床試驗階段，我們正在見證肥胖治療領域的革新——將藥物療法、生活方式干預和個體化醫學融為一體來共同應對肥胖這一公共衛生挑戰。除此之外，我們還需從更全面的視角出發，結合生活方式的調整和營養管理，為打造一個更健康的社會奠定堅實的基礎。