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20世紀60年代被許多人視為美國的“黃金時代”，也被特朗普政府的新任衛(wèi)生部長小肯尼迪視為“美國在健康和科學領(lǐng)域處于巔峰狀態(tài)”的年代，其中的符號人物正是小肯尼迪的叔父，約翰·F·肯尼迪總統(tǒng)。

以沙利度胺的拒批為標志性事件，彼時FDA的嚴格監(jiān)管和對藥物安全的堅守，被小肯尼迪認為是美國和FDA在全球范圍內(nèi)贏得信任的關(guān)鍵。這種對“美好舊時光”的懷舊情緒正為FDA的未來走向帶來新的變數(shù)。小肯尼迪的改革愿景是否會令這一監(jiān)管機構(gòu)回歸到他所向往的“肯尼迪時代”？這一問題不僅關(guān)乎美國市場創(chuàng)新藥物申報審批的方向，也有可能重塑全球的藥品監(jiān)管乃至藥品市場格局。

小肯尼迪對那個“美好舊時光”的執(zhí)念

小肯尼迪在多個場合表達了對20世紀60年代的懷舊情緒，并將其作為其推動美國健康政策改革的重要依據(jù)。小肯尼迪認為，當時的美國在健康和科學領(lǐng)域處于巔峰狀態(tài)，而如今的FDA在監(jiān)管方向上已經(jīng)偏離了那個時代的“黃金標準”。

在2月18日面對美國衛(wèi)生部（HHS）員工講話中，小肯尼迪指出20世紀60年代初的美國健康狀況遠優(yōu)于當下。他提到如今美國自閉癥的發(fā)病率已高達1/36，青少年脂肪肝患病率為18%，近38%的青少年患有糖尿病或糖尿病前期，超過40%的青少年超重或肥胖，而這些疾病在肯尼迪總統(tǒng)執(zhí)政時期（1960-1963）幾乎“聞所未聞”。

小肯尼迪對FDA的“美好舊時光”有著深刻的執(zhí)念。他回憶起童年時參觀美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的經(jīng)歷（“那時我就想成為一名科學家”），并對當時FDA拒絕批準沙利度胺（thalidomide）的決定表示贊賞。1962年，F(xiàn)DA審評員Frances Kelsey因拒絕批準沙利度胺而獲得肯尼迪總統(tǒng)頒發(fā)的總統(tǒng)勛章，這一事件成為FDA歷史上重要的里程碑，也奠定了FDA在藥物安全性審查方面的權(quán)威地位。

小肯尼迪認為，F(xiàn)DA應重新回歸到這種以“防止不安全藥物進入市場”為核心的監(jiān)管文化。他聲稱FDA在過去幾十年中逐漸失去了全球信任，許多科學和醫(yī)學機構(gòu)被利益集團所左右，陷入了官僚主義和信息孤島的困境。他呼吁FDA重新贏得全球信任（“當時的非洲國家將‘FDA批準我們就批準’寫入法律”），回歸到20世紀60年代的監(jiān)管范式。

沙利度胺的拒與批，F(xiàn)DA的兩個時代

FDA作為藥物審批的“黃金標準”的聲譽源于其在20世紀60年代拒絕批準沙利度胺（thalidomide），即大眾所知的“反應停事件”。

當時，沙利度胺被用于治療失眠、焦慮和孕期晨吐，但FDA的審評員Kelsey基于安全性擔憂堅決反對批準，而這一擔憂隨后被上萬例與該藥物相關(guān)的嚴重出生缺陷（“海豹兒”）報告所證實。沙利度胺事件促使1962年《食品、藥品和化妝品法》的Kefauver-Harris Amendments修正案出臺，該修正案要求藥品申請人在獲批前需嚴格證明藥品的療效和安全性，由此改變了美國乃至整個世界的藥品監(jiān)管范式。

隨后30年，業(yè)界似乎無法想象沙利度胺還有進入美國市場的可能性，但在1998年，這一“不可能”發(fā)生了。FDA批準了Celgene Corporation的沙利度胺（商品名Thalomid）用于治療麻風病引起的結(jié)節(jié)性紅斑。由于該藥物的致畸風險早已深入人心，沙利度胺成為美國市場上限制最嚴格的藥物之一。FDA當時制訂的風險管理計劃包括限制分銷和建立登記系統(tǒng)，以跟蹤該計劃在防止患者懷孕方面的有效性。

盡管該藥物的批準與顧問委員會的推薦一致，但遭到了主要審評人員和部門主任的反對。他們指出該藥物的療效和安全性證據(jù)不足，并對沙利度胺的濫用風險表示擔憂。盡管如此，沙利度胺仍為其他沙利度胺衍生物（如Celgene的Revlimid，即來那度胺）的上市鋪平了道路。

沙利度胺的批準被視為典型案例，展示了如何通過嚴格的風險管理計劃，使那些因已知毒性而無法進入市場的藥物能夠被特定患者群體使用。這是改變了美國乃至整個世界的藥品監(jiān)管范式的標志性事件，即從“防止不安全藥物進入市場”轉(zhuǎn)向了“基于風險，加快臨床亟需的創(chuàng)新藥物可及”。

新范式的爭議一直存在，變革或在眼前

新范式下的加快審批爭議由來已久，一直存在。就在前不久，識林曾報道HHS監(jiān)察長辦公室（Office of Inspector General，OIG）于 1 月 14 日發(fā)布了一份報告（當時小肯尼迪的任命尚未最終確定），對 FDA 備受爭議的加速審批途徑進行評估，指出 FDA 在藥品加速審批過程中存在問題的三個案例。

OIG審查了 FDA 對 24 個藥物的加速審批情況，最終發(fā)現(xiàn)aducanumab（渤健的阿爾茨海默病藥物）、eteplirsen（Sarepta 的杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物）和 HPC（Covis Pharma Group 的降低早產(chǎn)風險藥物）的審批流程存在問題。對于這三個藥物，識林均做過相關(guān)報道。

盡管審評人員和專家會委員會表示反對，F(xiàn)DA 還是批準了這三個藥。最終渤健于 2024 年 1 月將 aducanumab（品牌名：Aduhelm）撤出市場，F(xiàn)DA 于 2023 年 4 月撤回了 HPC（品牌名：Makena）的批準。而Eteplirsen（品牌名：Exondys 51）在 2016 年獲得有爭議的批準后仍在市場上。八年后，確證性試驗尚未完成。生物制品審評與研究中心主任 Peter Marks 不顧工作人員的反對，在 2024 年 6 月加速批準 Sarepta 生產(chǎn)的另一杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物。

OIG 建議 FDA 更明確地定義何時讓加速審批委員會參與有爭議的審批。例如，當 FDA 的審評小組無法達成一致意見、專家咨詢委員會提出重大關(guān)切、或制藥商基于偏離既定計劃的數(shù)據(jù)分析尋求批準時，就要允許委員會參與進來。OIG 還建議在藥品審批管理文件中更好地記錄 FDA 與制藥公司會面過程。

FDA 當時的回復是，同意第二項建議，但不同意第一項建議。FDA 表示，要求加速審批委員會評估特定藥品申請效率低下，并且如果中心主任作為委員會的一部分評估藥物申請，那么在申辦人對 FDA 的撤市決定提出上訴的情況下，中心主任將無法充當局長的指定人而應訴。

但如今小肯尼迪執(zhí)掌HHS，F(xiàn)DA是否還能堅持己見，當前的監(jiān)管范式是否將發(fā)生明顯的（或是非明文的）轉(zhuǎn)變，業(yè)界正拭目以待。