近日，吉利德宣布，歐盟委員會（EC）已有條件批準Seladelpar上市，與熊去氧膽酸（UDCA）聯用，治療對UDCA單藥應答不足的原發性膽汁性膽管炎（PBC）患者；或者作為單藥，治療對UDCA治療不耐受的PBC患者。Seladelpar是目前首個且唯一在生化反應、堿性磷酸酶正常化以及瘙癢緩解等方面，相較于安慰劑均取得顯著改善效果的療法。此次獲批，意味著歐洲經濟區（EEA）的罕見肝病患者將擁有一項重要的治療新選擇。Seladelpar的研發歷程充滿波折。最初由CymaBay公司研發，2006年，強生與CymaBay Therapeutics就代謝疾病藥物達成全面開發與商業化協議，強生獲得包含Seladelpar在內的3款藥物授權許可。2024年2月，吉利德豪擲43億美元收購CymaBay Therapeutics，將核心管線藥物Seladelpar收入囊中。2024年8月9日，就在Seladelpar美國FDA PDUFA日期（8月14日）前一周，吉利德迅速出手，以3.2億美元價格從強生處購得Seladelpar的全球特許權使用費。這一系列動作背后，既展現出吉利德在原發性膽汁性膽管炎治療領域的戰略謀劃，也凸顯其對Seladelpar寄予的厚望，力求借此重塑PBC領域競爭格局。目前該藥物已在全球多地批準上市。在美國，Seladelpar（商品名為Livdelzi）于2024年8月獲得FDA加速批準上市；在英國，于2025年1月獲批上市；在歐盟，于2025年2月批準上市，用于治療PBC。Seladelpar曾獲得FDA授予的突破性療法認定以及針對PBC患者的孤兒藥資格，以及歐洲藥品管理局授予的PRIME資格。從藥理機制看，Seladelpar是一種口服的強效選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體δ（PPARδ）激動劑。PPARδ作為核受體，在調控膽汁酸代謝、炎癥及纖維化進程中起著關鍵作用。Seladelpar通過激活PPARδ，能夠有效改善膽汁淤積、減輕肝臟炎癥和纖維化，從而改善PBC患者的癥狀和預后。歐盟此次批準是基于關鍵性RESPONSE研究的結果。RESPONSE是一項雙盲、安慰劑對照的臨床3期臨床試驗，旨在評估Seladelpar對UDCA一線治療反應不充分或不耐受的成年PBC患者的療效和安全性。該試驗在全球招募了193名參與者。試驗中，受試者每日口服10毫克Seladelpar或安慰劑，對堿性磷酸酶（ALP）及與肝功能、患者生活質量相關治療終點展開評估。結果顯示，持續觀察12個月后，在接受Seladelpar治療的受試者中，高達62%成功達到綜合生化應答這一關鍵主要終點，而安慰劑組僅20%。在ALP值正常化方面，Seladelpar治療組有25%的受試者于第12個月實現，安慰劑組則無此變化。以第6個月與基線相比的瘙癢評分變化作為關鍵性次要終點進行考量，接受Seladelpar治療的患者顯示出與安慰劑相比具有統計學顯著性的瘙癢減輕。不過，Seladelpar并非一路順遂。此前開發用于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）時，一項2期研究表明其獲益不及安慰劑，還存在潛在安全性問題，CymaBay遂終止該藥物在MASH領域的研發。隨著對其作用機制深入挖掘，吉利德看中它在PBC領域的治療潛力，最終助力Seladelpar在PBC治療領域獲批，為眾多患者帶來希望之光。原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，患者需終身與之抗爭，其發病根源至今尚未被科學界完全破解。PBC主要特征為膽汁流動受阻，有毒膽汁酸在肝臟積聚，引發炎癥，致使肝內膽管逐漸受損，反映在生化指標上，就是ALP、丙氨酸轉氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)以及總膽紅素水平升高。當下，PBC仍無法根治，治療目標聚焦于延緩疾病進展、減輕膽汁淤積相關癥狀，如膽汁性瘙癢。據統計，歐洲約有16.3萬人罹患PBC。盡管發病率呈上升態勢，可治療藥物選擇卻極為有限。熊去氧膽酸（UDCA）是PBC一線治療用藥，1998年獲美國FDA批準上市。雖然UDCA能夠在一定程度上減緩肝損傷、阻止病情惡化，但約40%患者對其無應答，疾病進展風險依然存在。許多患者即便接受現有治療方案，肝功能檢查結果依舊異常，且瘙癢癥狀難以改善。奧貝膽酸（OCA）于2016年獲美國FDA批準，作為PBC二線治療藥物，與UDCA聯用治療對UDCA應答不佳患者，或單藥用于UDCA不耐受患者。但隨著研究深入，OCA的局限性逐漸暴露。不良反應方面，瘙癢問題最為突出，多項研究顯示其發生率接近60%，且具有明顯劑量依賴性。從治療效果反饋來看，約50%患者接受OCA治療后，未能達到預期療效。目前，PBC的治療路徑通常是在啟動規范化的UDCA治療1年后進行評估，對UDCA應答不佳的患者采用二線藥物治療，因而患者對UDCA產生良好應答是臨床治療的關鍵目標。即便如此，部分患者雖應答良好，但倘若ALP未徹底恢復正常，尤其是年輕且合并肝纖維化的患者，出現不良事件的風險依舊頗高。鑒于此，ALP正常化已成為PBC治療的強化方向。在此背景下，Seladelpar的出現，無疑為PBC患者開啟了一扇全新的治療大門。業內相關數據統計稱，2017年全球PBC治療市場規模為5.26億美元，預計未來10年將以36.3%的復合增長率攀升，到2026年有望達到85.93億美元。可見，PBC治療領域存在大量未被滿足的臨床需求。全球范圍內，進入臨床階段的原發性膽汁性膽管炎（PBC）新藥已超20款，其中多數處于臨床2期。現階段新藥類型主要涵蓋PPAR激動劑、FXR激動劑、IBAT抑制劑等，尤以FXR激動劑與PPAR激動劑的布局最為廣泛。Genfit公司研發的Elafibranor屬于PPARα/δ激動劑，目前其治療PBC的新藥上市申請已獲美國FDA受理。GSK公司開發的Linerixibat是一款口服回腸膽汁酸轉運蛋白選擇性抑制劑，旨在治療PBC相關膽汁淤積性瘙癢，2期研究成果表明，它有效減輕了膽汁淤積性瘙癢，且未引發嚴重不良事件。國內諸多企業也紛紛投身PBC適應癥開發領域，研發進程最高已達臨床2期。歌禮制藥自主研制的ASC42是新型高效選擇性非甾類FXR激動劑，依據其1期臨床試驗數據，在健康受試者群體中，無論是單次給予高達100毫克的劑量，還是14天內多次給予日劑量高達15毫克的情況下，ASC42總體安全性良好，人體耐受性佳。澤璟制藥自主研發的奧貝膽酸鎂片（ZG5266）同樣是FXR激動劑，現階段正處于治療原發性膽汁淤積性肝硬化的臨床1/2期試驗。近年來，吉利德在肝病領域動作不斷，從收購CymaBay斬獲突破性藥物Seladelpar，到布局MASH治療市場，試圖在肝病治療版圖中搶占制高點。2024年那場43億美元的收購，讓吉利德將CymaBay的核心產品Seladelpar據為己有，主攻原發性膽汁性膽管炎治療。如今Seladelpar多地上市，填補PBC治療空白的同時，為吉利德在肝病領域布局筑牢根基。通過此次收購，吉利德不僅掌控Seladelpar全球權益，還進一步鞏固其在罕見病治療領域地位。除了PBC，吉利德在MASH領域的布局同樣引人注目。通過一系列收購與合作，構建起完整的MASH產品線，涵蓋TGFβ抗體、ASK-1抑制劑、ACC抑制劑和FXR激動劑等。即便部分MASH藥物臨床試驗受挫，吉利德也未輕言放棄。如旗下ACC抑制劑Firsocostat，臨床試驗中顯著降低肝脂肪含量，部分患者肝脂肪含量降幅超30%。此外，吉利德還攜手人工智能公司Insitro，借助機器學習技術加速MASH藥物研發進程。病毒性肝炎方面，吉利德更是深耕多年。以丙型肝炎為例，其研發的Epclusa（Sofosbuvir+Velpatasvir）近乎改寫丙肝治療歷史，對多種丙肝基因型治愈率頗高，療程相對較短，副作用較小。乙肝治療領域，Vemlidy（富馬酸丙酚替諾福韋）表現優異，低劑量便能實現高效病毒抑制，且對腎臟和骨骼安全性更佳。2023年，吉利德與Assembly Biosciences達成合作協議，引入3款抗病毒藥物，推進針對皰疹病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒等新型抗病毒療法的研發，為長期布局持續賦能。吉利德財報顯示，2024年總營收入達287.54億美元；其中肝病業務收入30.21億美元，同比增長9%；肝病業務收入占總營收10.5%。丙肝藥物索磷布韋+維帕他韋以及乙肝藥物丙酚替諾福韋這兩款藥物2024年全年收入超25億美元，Seladelpar自2024年上市以來也為吉利德貢獻3000萬美元營收。Seladelpar已經獲得FDA加速批準用于PBC的治療，作為FDA加速批準條件之一，吉利德承諾開展一項名為AFFIRM的確認性長期結局研究，目前已在代償期肝硬化患者中啟動。該研究將長期監測患者治療效果與安全性，進一步驗證Seladelpar的臨床價值，為其長遠、廣泛應用筑牢根基，有望持續造福更多肝病患者。
