隨著各類治療模式蓬勃發(fā)展和測(cè)序技術(shù)不斷革新，為個(gè)別患者定制的療法已不再遙不可及。在個(gè)體化醫(yī)療浪潮席卷而來(lái)的今天，罕見病患者，甚至是超級(jí)罕見病患者，獲得有效治療的希望正逐步實(shí)現(xiàn)。值此2025年罕見病日來(lái)臨之際，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery近期發(fā)布的N-of-1療法綜述及其他公開資料，為讀者帶來(lái)專為超級(jí)罕見病患者定制的N-of-1療法最新進(jìn)展和所面臨挑戰(zhàn)的介紹。我們期待，隨著各界對(duì)罕見病與個(gè)體化治療理解的不斷深入，能打破傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式，引領(lǐng)醫(yī)療革新，最終惠及更多患者。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，罕見疾病指發(fā)病率低于每2000人中1例的疾病。雖然單一罕見疾病本身發(fā)病率較低，但目前已知的罕見疾病種類約有6000多種，全球受影響的人數(shù)估計(jì)達(dá)2.5億至4.5億。令人意想不到的是，在如此龐大的患者群體中，專門針對(duì)罕見疾病的藥物治療不足5%，而現(xiàn)有的許多治療方案僅能緩解部分癥狀。這一現(xiàn)狀主要?dú)w因于罕見疾病研究所面臨的多重挑戰(zhàn)：患者數(shù)量稀少、臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)化、對(duì)疾病本質(zhì)的了解不足（包括缺乏自然病程數(shù)據(jù)）、商業(yè)投資興趣低以及監(jiān)管審批難度大。此外，約85%的罕見病發(fā)病率低于每百萬(wàn)人中1例，有些疾病甚至僅在個(gè)別患者身上出現(xiàn)，這無(wú)疑給有效療法的開發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，研究者們正積極探索更具創(chuàng)新性的解決方案，例如針對(duì)單個(gè)患者開發(fā)治療方案的N-of-1療法。N-of-1療法是一種為一位或極少數(shù)罕見病患者量身定制的個(gè)體化治療方案，特別在基因藥物領(lǐng)域，這類療法通常具備高度精準(zhǔn)的靶向性，能夠針對(duì)患者特有的致病基因變異，通過恢復(fù)蛋白質(zhì)功能或降低異常蛋白的表達(dá)，從根本上解決疾病的遺傳病因。值得注意的是，除了療法本身外，N-of-1療法開發(fā)過程中在療效評(píng)估指標(biāo)選擇、患者風(fēng)險(xiǎn)與收益評(píng)估方法等方面也需要根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行專門設(shè)計(jì)。目前，ASO技術(shù)被視為開發(fā)N-of-1療法中最成熟的方法之一，這主要得益于RNA靶向平臺(tái)在迅速且合理設(shè)計(jì)藥物候選分子方面展現(xiàn)出的巨大潛力。其中最著名的案例之一來(lái)自波士頓兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授Timothy Yu博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，他們僅用不到一年時(shí)間，就為巴登氏病患者米拉（Mila）量身定制了一款靶向MFSD8致病基因突變的ASO療法，并以患者名字命名為milasen。據(jù)報(bào)道，milasen顯著減少了米拉癲癇發(fā)作的頻率，提升了她的生活質(zhì)量。盡管由于無(wú)法逆轉(zhuǎn)其在治療前已存在的神經(jīng)損傷，米拉最終于2021年去世，但這一嘗試證明了個(gè)體化治療開發(fā)的可行性，并激發(fā)了更多N-of-1療法的探索。與此同時(shí)，Ionis Pharmaceuticals公司與哥倫比亞大學(xué)攜手開發(fā)了一款針對(duì)FUS相關(guān)肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的ASO療法——ION363。FUS相關(guān)ALS是一種罕見的遺傳性疾病，由FUS蛋白突變引起，僅占所有ALS病例的不到1%。ION363旨在降低致病性突變蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮治療作用。2019年，該療法獲得FDA同情使用許可，并用于治療26歲的ALS患者Jaci Hermstad女士。Hermstad女士雖然在試驗(yàn)初期已無(wú)法自理且需依賴呼吸輔助，但治療期間其ALS功能評(píng)分的下降速度有所放緩。此后，在患者組織Project ALS等的支持下，更多FUS相關(guān)ALS患者接受了該療法，并取得了鼓舞人心的初步效果。目前，該藥物已正式命名為ulfnersen，由Ionis負(fù)責(zé)開發(fā)，其3期臨床試驗(yàn)FUSION正在進(jìn)行中，將招募共95名患者，初步結(jié)果預(yù)計(jì)于明年6月公布。這一案例表明，盡管某種療法最初可能僅為個(gè)別患者量身定制，但在患者組織的支持下，其具備潛力推廣至更大患者群體，并有望獲得相應(yīng)的商業(yè)支持。另一個(gè)例子是atipeksen，這款A(yù)SO療法最初為一位患者開發(fā)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)也適用于更多患者。該藥物針對(duì)ATM基因中的一種隱蔽剪接變異，該變異會(huì)引發(fā)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。最早在美國(guó)發(fā)現(xiàn)了一位攜帶該變異的患者，并對(duì)其進(jìn)行了多年的治療；隨后，在德國(guó)也發(fā)現(xiàn)了一位具有相同變異的患者。通過N=1協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的交叉比對(duì)，發(fā)現(xiàn)已有ASO療法可供使用。該患者最初在美國(guó)接受治療，隨后返回德國(guó)圖賓根，并在當(dāng)?shù)爻晒邮芰顺^兩年的治療。近年來(lái)，Ionis Pharmaceuticals創(chuàng)始人Stanley Crooke博士創(chuàng)立了n-Lorem基金會(huì)，致力于為極少數(shù)患者開發(fā)專屬的個(gè)體化ASO療法。以小男孩康納為例，他因SCN2A基因突變導(dǎo)致大腦神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)異常，頻繁出現(xiàn)抽搐和癲癇，病情日益加重，曾一度每天接近100次癲癇發(fā)作。后來(lái)，他接受了Ionis科學(xué)家量身定制的ASO療法，該療法旨在阻斷其體內(nèi)的SCN2A突變基因的表達(dá)。根據(jù)腦電圖監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和家屬記錄，康納的癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少，他自己也表示大腦感覺更加平靜，睡眠質(zhì)量有所改善。更令人振奮的是，長(zhǎng)期無(wú)法獨(dú)立行走的康納在接受治療后能夠自行行走，無(wú)需他人協(xié)助。康納僅是n-Lorem基金會(huì)幫助的超級(jí)罕見病患者之一，目前該基金會(huì)已啟動(dòng)了100多個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，并正在為30多名超級(jí)罕見病患者提供治療。在可評(píng)估的患者中，已有多人獲得顯著的臨床獲益。這充分表明，個(gè)體化ASO療法在治療此類患者中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。細(xì)胞和基因療法適用于治療因致病性基因變異引起的疾病。雖然這類療法通常不屬于嚴(yán)格意義上的個(gè)體化治療，但借鑒已有產(chǎn)品的設(shè)計(jì)有助于簡(jiǎn)化研發(fā)和監(jiān)管流程。而隨著Casgevy獲批，基因編輯療法也正逐步應(yīng)用于疾病治療，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估其在轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性、遺傳性血管性水腫和重度家族性高膽固醇血癥中的效果，產(chǎn)業(yè)界同時(shí)開展了個(gè)體化基因編輯研究。基因編輯能直接在DNA層面修正致病變異，精準(zhǔn)性極高，并可保留細(xì)胞特異性表達(dá)；但相較于ASO和基于AAV載體的基因療法療法，目前獲批且充分測(cè)試的數(shù)據(jù)仍有限，這為其開發(fā)帶來(lái)了額外挑戰(zhàn)。在罕見疾病治療中，小分子療法的應(yīng)用主要集中于囊性纖維化（CF），這是一種由致病性CFTR基因變異引起的罕見疾病。過去十多年里，多種小分子CFTR調(diào)節(jié)劑已獲批用于治療囊性纖維化，盡管這些藥物最初并非以N-of-1療法形式開發(fā)，但后來(lái)在個(gè)體化治療場(chǎng)景中也得到了應(yīng)用。目前已知大約有2000種導(dǎo)致囊性纖維化的變異。2012年獲批的首個(gè)CFTR調(diào)節(jié)劑ivacaftor，最初是針對(duì)攜帶G551D突變的患者開發(fā)的，該突變約存在于4-5%的CF患者中；隨后，多款小分子調(diào)節(jié)劑的研發(fā)和獲批使得治療范圍得以擴(kuò)展，目前由elexacaftor、tezacaftor與ivacaftor聯(lián)合使用的方案已可覆蓋約90%的CF患者。盡管CFTR調(diào)節(jié)劑是根據(jù)患者基因型獲批使用的，但即便是擁有相同基因型的CF患者，其治療應(yīng)答也可能存在差異，這凸顯了采用N-of-1精準(zhǔn)醫(yī)療策略的必要性。通過利用創(chuàng)新技術(shù)，例如使用患者來(lái)源的類器官預(yù)測(cè)治療應(yīng)答，可以根據(jù)個(gè)體的具體變異實(shí)現(xiàn)療法匹配。目前，CFTR調(diào)節(jié)劑是首個(gè)被應(yīng)用于N-of-1情境下的小分子藥物，通過臨床前研究評(píng)估其對(duì)除原開發(fā)目標(biāo)突變之外的其他致病性變異是否同樣有效。部分研究表明，攜帶未被現(xiàn)有適應(yīng)癥涵蓋的極罕見突變的患者，也可能對(duì)獲批的CFTR調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生良好應(yīng)答。顯而易見，N-of-1療法的開發(fā)既不能照搬傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式，又必須在現(xiàn)有監(jiān)管與商業(yè)框架下進(jìn)行。總體可分為三個(gè)階段：第一，識(shí)別適合開發(fā)個(gè)體化療法的患者；第二，開展療法開發(fā)及臨床前評(píng)估；第三，啟動(dòng)治療后評(píng)估療效。各階段的經(jīng)驗(yàn)對(duì)整個(gè)領(lǐng)域均具有重要借鑒意義，因此數(shù)據(jù)的收集與共享至關(guān)重要。首先，在患者確診后，應(yīng)評(píng)估現(xiàn)有療法是否適用；如無(wú)合適方案，則需綜合患者的致病基因、具體變異、疾病機(jī)制及受累器官等因素，考慮開發(fā)個(gè)體化療法。例如，現(xiàn)有的ASO療法可高效遞送至肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部，為相關(guān)疾病提供了可行方案。其次，在選擇治療方式時(shí)，應(yīng)依據(jù)疾病特性、獲批數(shù)據(jù)、致病變異及細(xì)胞狀態(tài)等確定最優(yōu)方案。對(duì)于進(jìn)展性疾病，必須在確保療效與安全的同時(shí)盡早啟動(dòng)治療，概念驗(yàn)證可利用體外細(xì)胞模型，必要時(shí)輔以動(dòng)物試驗(yàn)，確保個(gè)體化方案的安全性。最后，療效評(píng)估需選用適用于單個(gè)患者且信噪比高的指標(biāo)。通過比較治療前后的病程變化或與相似對(duì)照組比較，可檢測(cè)臨床改善；同時(shí)輔以分子藥效學(xué)指標(biāo)，有助于更早評(píng)估患者的治療應(yīng)答。
N-of-1療法面對(duì)的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望
N-of-1療法開發(fā)面臨的主要難題在于其高度個(gè)體化需求與傳統(tǒng)醫(yī)療體系之間存在的巨大差異。由于每種突變僅影響極少數(shù)患者，常規(guī)的大規(guī)模生產(chǎn)和標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)難以適用。以ASO療法為例，生產(chǎn)所需的微量ASO設(shè)施稀缺，且小批量分裝調(diào)配更增添了技術(shù)與管理難度。同時(shí)，現(xiàn)有監(jiān)管框架主要為大規(guī)模適應(yīng)癥設(shè)計(jì)，尚未完全建立針對(duì)超級(jí)罕見病患者的審批路徑，傳統(tǒng)報(bào)銷方式也無(wú)法承擔(dān)數(shù)千萬(wàn)美元級(jí)別的治療費(fèi)用。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，業(yè)界正積極探索新的機(jī)制和模式。一方面，通過與監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，推動(dòng)建立適用于超級(jí)罕見病患者的監(jiān)管和臨床試驗(yàn)路徑；另一方面，借助風(fēng)險(xiǎn)慈善投資、成本加權(quán)定價(jià)等創(chuàng)新經(jīng)濟(jì)模式，試圖構(gòu)建負(fù)擔(dān)得起的治療體系。此外，基因測(cè)序納入新生兒篩查將有助于早期識(shí)別罕見病患者，為個(gè)體化治療提供精準(zhǔn)依據(jù)，并為整體醫(yī)療體系節(jié)約長(zhǎng)期成本。
