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今日，RNAi療法領(lǐng)域的明星公司Alnylam Pharmaceuticals在其研發(fā)日（R&D Day）活動上介紹了該公司的研發(fā)策略和重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目。該公司高管表示，RNAi技術(shù)正處于從治療罕見病向治療患者人數(shù)眾多的常見病擴(kuò)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。該公司的多項(xiàng)在研療法具有成為重磅藥物的潛力，治療心血管疾病、代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病。其中包括30年來首款長效創(chuàng)新胰島素增敏劑（insulin sensitizer），旨在變革2型糖尿病的治療。此外，該公司預(yù)計在2030年之前解決向所有主要組織遞送RNAi療法的挑戰(zhàn)，最大限度地實(shí)現(xiàn)RNAi技術(shù)的潛力。

目前，已有5款基于Alnylam公司RNAi技術(shù)的療法獲批上市，它們均通過將RNAi療法靶向遞送到肝臟來選擇性沉默目標(biāo)基因的表達(dá)。大部分獲批適應(yīng)癥為患者人數(shù)有限的罕見疾病。不過，Alnylam公司表示，隨著RNAi遞送技術(shù)的不斷發(fā)展，該公司管線中的在研療法已經(jīng)能夠選擇性沉默中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心臟和脂肪中的靶點(diǎn)基因的表達(dá)，有望治療阿爾茨海默病、高血壓、糖尿病等多種常見病，造福更為廣大的患者群體。

其中，與羅氏（Roche）合作開發(fā)的zilebesiran與標(biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)用，在治療高血壓患者的2期臨床試驗(yàn)KARDIA-2中獲得了積極結(jié)果。只需一針，就在第3個月顯著降低患者的24小時平均收縮壓（SBP），值得一提的是部分患者在6個月后的隨訪時仍然維持血壓的持續(xù)降低。該公司將在2025年下半年啟動全球性3期臨床試驗(yàn)，預(yù)計招募超過1萬名患者，評估zilebesiran降低心血管事件風(fēng)險的效果。該公司高管表示，zilebesiran有望變革高血壓的治療和管理。

在治療神經(jīng)退行性疾病方面，Alnylam的mivelsiran是一款旨在減少β淀粉樣蛋白（Aβ）生產(chǎn)的RNAi療法，它通過靶向編碼β淀粉樣蛋白前體（APP）的mRNA，降低APP水平，從而減少所有類型Aβ的產(chǎn)生。 

在1期臨床試驗(yàn)中，每6個月注射一次的mivelsiran持續(xù)降低受試者腦脊液中的APP蛋白水平，在12個月時可將蛋白水平平均降低73.3%。Alnylam表示mivelsiran具有成為“best-in-class”療法的潛力，其開發(fā)目標(biāo)為在2025年啟動2期臨床試驗(yàn)。

此外，該公司用于治療亨廷頓病（Huntington’s disease）的RNAi療法ALN-HTT02正在1b期臨床試驗(yàn)中接受評估。這款RNAi療法通過與編碼亨廷頓蛋白（HTT）的mRNA的保守區(qū)域結(jié)合，可降低所有HTT蛋白的表達(dá)，包括具有細(xì)胞毒性的突變HTT蛋白類型。通過限制有毒HTT突變體的產(chǎn)生，ALN-HTT02有望中止亨廷頓病的疾病進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量。

在非人靈長類動物模型中，ALN-HTT02可在廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中將HTT蛋白水平降低80~90%，并且未發(fā)現(xiàn)不良事件。目前，在亨廷頓病患者中進(jìn)行的1b期臨床試驗(yàn)已經(jīng)展開。Alnylam公司利用其專有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)RNAi遞送平臺開發(fā)的在研療法ALN-SOD也已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)，旨在治療攜帶SOD1基因突變的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者。Alnylam公司表示，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)RNAi遞送技術(shù)已經(jīng)得到初步的臨床驗(yàn)證，研究人員正在積極探索其它靶點(diǎn)并進(jìn)一步改進(jìn)遞送系統(tǒng)，快速擴(kuò)展神經(jīng)科學(xué)研發(fā)管線。

在心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病之外，Alnylam的另一個重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域是代謝疾病領(lǐng)域，包括肥胖癥、糖尿病和代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。該公司開發(fā)的長效RNAi療法可在肝臟中選擇性沉默INHBE的表達(dá)，以及在脂肪細(xì)胞中將ACVR1c蛋白的表達(dá)水平降低95%。這些靶點(diǎn)均為人類遺傳學(xué)驗(yàn)證的與減重相關(guān)的靶點(diǎn)。臨床前研究顯示，將這些長效RNAi療法與低劑量司美格魯肽聯(lián)用，可能在減少更多脂肪的同時，保存肌肉質(zhì)量，并且減弱停用司美格魯肽之后的體重反彈。

在治療2型糖尿病方面，Alnylam公司的ALN-4324是一款靶向GRB14的RNAi療法。胰島素抗性是2型糖尿病的主要驅(qū)動因子之一，而GRB14是負(fù)向調(diào)節(jié)胰島素信號通路的重要因子。通過選擇性抑制GRB14蛋白的表達(dá)，ALN-4324有望只需每3個月或每6個月一針，在降低血糖的同時避免其它胰島素致敏劑的副作用（包括肝臟脂肪積累和體重上升）。Alnylam公司表示，ALN-4324有望成為30年來首款長效、安全的創(chuàng)新胰島素致敏劑。ALN-4324的1期臨床試驗(yàn)預(yù)計在今年第一季度完成首例患者給藥。

在推動多款潛在重磅療法進(jìn)入臨床開發(fā)的同時，Alnylam也在不斷革新RNAi療法的制造和遞送技術(shù)。該公司的大腦穿梭技術(shù)可以輔助遞送RNAi療法進(jìn)入大腦，導(dǎo)致RNAi療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中更為均衡的分布。其小分子偶聯(lián)技術(shù)通過將RNAi分子與靶向小分子偶聯(lián)，已經(jīng)在非人靈長類模型的臨床前研究中，成功降低脂肪、骨骼肌和心肌組織中靶點(diǎn)蛋白的表達(dá)。該公司的目標(biāo)是在2030年前，解決所有主要組織的RNAi遞送挑戰(zhàn)。