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今日，Broad研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院和Mclean醫(yī)院的科學(xué)家在頂尖科學(xué)雜志《細(xì)胞》上發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)了基因突變導(dǎo)致亨廷頓病的意外機(jī)制。Broad研究所的新聞稿指出，這項(xiàng)研究顛覆了對(duì)該疾病的傳統(tǒng)認(rèn)知，并提出了潛在延緩或預(yù)防疾病發(fā)生的措施。

過去30年來，研究人員已經(jīng)知道亨廷頓病由編碼亨廷頓蛋白的基因HTT上的遺傳突變引起，但這一突變?nèi)绾螌?dǎo)致腦細(xì)胞死亡一直是未解之謎。發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的最新研究表明，這種突變本身并不會(huì)直接損害細(xì)胞，而是經(jīng)過數(shù)十年的演變，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N高度有毒的形式，最終迅速導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

亨廷頓病患者攜帶的突變會(huì)導(dǎo)致HTT基因中的一段DNA片段中重復(fù)出現(xiàn)CAG的三聯(lián)核苷酸序列，CAG序列可重復(fù)40次或更多，而健康人中CAG重復(fù)次數(shù)為15至35次。研究發(fā)現(xiàn)，40次或以上的CAG重復(fù)片段會(huì)逐漸增長(zhǎng)，達(dá)到數(shù)百次重復(fù)。這種情況僅發(fā)生在亨廷頓病患者大腦中最終死亡的特定腦細(xì)胞類型中。一旦某些細(xì)胞的CAG重復(fù)數(shù)超過約150次，這些細(xì)胞便開始功能紊亂并死亡。大量此類細(xì)胞的累積死亡導(dǎo)致了亨廷頓病的癥狀。

這項(xiàng)研究可能解釋了為何以降低HTT蛋白表達(dá)為目標(biāo)的候選藥物在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，在任何時(shí)刻，只有極少數(shù)細(xì)胞含有有毒版本的蛋白，因此治療可能未能在大多數(shù)細(xì)胞中發(fā)揮作用。

“這些實(shí)驗(yàn)改變了我們對(duì)亨廷頓病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知，”研究的通訊作者之一、遺傳學(xué)家兼神經(jīng)科學(xué)家Steve McCarroll博士表示，他補(bǔ)充道：“這是一種看待突變?nèi)绾我l(fā)疾病的全新方式，我們認(rèn)為這種模式也適用于其他DNA重復(fù)相關(guān)的疾病。”

為了回答HTT突變的毒性機(jī)制問題，研究團(tuán)隊(duì)基于單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，同時(shí)測(cè)量單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)和CAG重復(fù)長(zhǎng)度。他們分析了53名亨廷頓病患者和50名健康個(gè)體的腦組織，總計(jì)超過50萬個(gè)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病患者大腦中死亡的主要細(xì)胞類型——紋狀體投射神經(jīng)元——顯示出顯著的CAG重復(fù)擴(kuò)展，某些神經(jīng)元的CAG重復(fù)長(zhǎng)度達(dá)到800次。進(jìn)一步的分析顯示，CAG重復(fù)擴(kuò)展在150次以下時(shí)，對(duì)細(xì)胞健康沒有明顯影響；然而，當(dāng)重復(fù)超過150次時(shí)，神經(jīng)元的基因表達(dá)嚴(yán)重紊亂，關(guān)鍵基因表達(dá)喪失，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

研究團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算建模分析紋狀體投射神經(jīng)元中CAG重復(fù)擴(kuò)展的速度。結(jié)果顯示，在生命的頭二十年中，CAG重復(fù)的擴(kuò)展速度較慢，每年增長(zhǎng)不足一次；但當(dāng)重復(fù)達(dá)到約80次后，擴(kuò)展速度顯著加快，在幾年內(nèi)達(dá)到150次，隨后細(xì)胞在幾個(gè)月內(nèi)死亡。研究團(tuán)隊(duì)建議，與其針對(duì)HTT蛋白，可能更好的治療方法是減緩或阻止DNA重復(fù)序列的擴(kuò)展。這一策略可以幫助延緩或預(yù)防疾病。

此前，亨廷頓病的遺傳學(xué)研究表明，參與DNA維護(hù)和修復(fù)的蛋白有時(shí)會(huì)破壞DNA重復(fù)序列的穩(wěn)定性。例如，MSH3蛋白通常幫助細(xì)胞監(jiān)控DNA突變，但CAG擴(kuò)展形成的DNA環(huán)可能會(huì)使該蛋白誤將其延長(zhǎng)。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，通過療法減緩某些DNA修復(fù)過程，可能減少這些DNA環(huán)的生成，阻止CAG重復(fù)擴(kuò)展。

研究者還計(jì)劃探索為何某些神經(jīng)元的DNA重復(fù)擴(kuò)展更多，以及150次以上的CAG重復(fù)如何導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡。他們還將利用類似的單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)和DNA重復(fù)剖析方法，研究其他涉及DNA重復(fù)擴(kuò)展的遺傳疾?。ㄈ绱嘈訶綜合征和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良）中DNA重復(fù)擴(kuò)展與細(xì)胞變化之間的聯(lián)系。