先是跨國藥企強生斥資上百億美元強化CNS管線，并將抗精分新藥Caplyta收入麾下，隨即又有國內CNS龍頭綠葉制藥宣布在美國獲準抗精分新藥TAAR1/5-HT2CR雙靶點激動劑的臨床試驗，持續探索下一代抗精分藥物。 回溯過去兩年，包括抗精分在內的CNS領域已發生多起動輒百億的交易，比如艾伯維以87億美金總價收購CNS生物技術公司Cerevel Therapeutics，BMS以140億美元總價收購Karuna Therapeutics，囊獲明星抗精分藥物KarXT等。精神分裂癥到底是一個什么樣的市場，引得MNC和本土藥企都參與押注？目前治療格局如何，國內哪些企業有所布局？當藥企從競爭白熱化的腫瘤賽道轉向CNS開辟新戰場之后，我們還有什么新故事可以期待？
1月13日，強生宣布將以每股132美元的現金收購Intra-Cellular Therapies的所有流通股，后者是一家專注于CNS疾病治療的公司，總股本價值約為146億美元。
重金押注的背后，是強生對Caplyta這款抗精分新藥市場潛力的看好。公開信息顯示，Caplyta于2019年獲得FDA批準用于精神分裂癥，并在2021年擴展到治療雙相情感障礙相關的抑郁發作。該產品的2024Q3銷售額同比增長39%至1.75億美元，預計今年的銷售額在6.65-6.85億美元之間，且最近的銷售預期已被上調。無獨有偶，這種因一款抗精分新藥引來的大手筆收購不是第一次。BMS就曾以140億美元總價收購Karuna Therapeutics，囊獲明星抗精分藥物KarXT。隨著KarXT的臨床推進、積極數據的讀出，再到獲批上市，Karuna市值水漲船高，從剛上市時的7億美金飆升至上百億美金。
精神分裂癥是一種反復發作的慢性遷延性疾病，全球約有2400萬例精神分裂癥患者。抗精分藥物是精神分裂癥的主要治療方式，包括奮乃靜等一代抗精神病藥及利培酮、帕利哌酮等二代抗精神病藥。其中二代抗精神病藥是當前臨床主流用藥。據估計，2023年全球精神分裂癥藥物的市場價值為81.8億美元。既有市場已足夠龐大，且已有抗精分藥物證明了這個市場的誘惑力——僅棕櫚酸帕利哌酮長效針劑這個品類的2023年全球銷售額就達到了50億美元。但由于就診率低、現有藥物局限、患者服藥周期長等因素，抗精分這塊“蛋糕”還將持續擴容：預計到2032年，市場規模將達到129.7億美元，年復合增長率將達5.26%。數據顯示，全球范圍內精神分裂癥的就診率也僅為33%，而接受治療的患者中也存在大量未被滿足的臨床需求，主要體現在兩大方面：一是療效及安全性仍有缺陷，包括不能改善認知功能、陰性癥狀，易發生錐體外系不良反應（EPS）等。此外，首次發作的患者5年內的復發率超過80%，多次復發導致病程遷延、增加治療難度。大規模的患者群體、既有分子長生命周期的誘惑力，再疊加尚未被滿足的臨床需求，自然引來許多藥企對下一個“十億美金分子”的發掘和角逐。
從抗精神病藥物的迭代來看，一代抗精神病藥大多是特異性多巴胺2型（D2）受體拮抗劑，第二代抗精神病藥的優勢則在于具有多靶點的藥理學特征，對D2受體具有拮抗或部分激動功能，同時阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）受體，對D2受體具有強親和力。而當前許多藥企，已悄然圍繞新機制抗精神病藥進行布局開發。我們在此羅列值得重點關注的幾款抗精分新藥及相關布局企業：1.強生/Intra-Cellular：CaplytaCaplyta（lumateperone）的獨特特征是治療劑量下血清素5-HT2A受體占據率高，多巴胺D2受體占據率低。在所有三個已批準適應癥的短期臨床研究中，Caplyta在體重變化、代謝影響和EPS方面與安慰劑相似，這些癥狀通常被認為是停止治療的原因。在強生宣布收購Intra-Cellular之前，Intra-Cellular剛與Sandoz達成和解協議，解決與其核心產品Caplyta有關的專利訴訟，和解協議允許Sandoz在2040年7月1日開始銷售Caplyta的仿制藥。2.BMS/Karuna/再鼎醫藥：Cobenfy (xanomeline和trospium chloride復方，KarXT）不同于一代和二代抗精神病藥的作用機制，KarXT是一款復方口服的毒蕈堿類抗精神病藥物。基于評估KarXT對比安慰劑治療精神分裂癥患者的療效和安全性的3項臨床研究（II期EMERGENT-1研究、III期EMERGENT-2研究和III期EMERGENT-3研究）的陽性結果，2023年11月，Karuna首次向FDA遞交了KarXT的新藥上市申請（NDA）。在這之后不到一個月內，BMS就宣布以140億美元收購Karuna。去年9月，該藥物獲得FDA批準上市，這是60年來首次獲批的具有全新機制的治療精神分裂癥的藥物，該藥物在大中華區的權益歸屬再鼎醫藥。3.綠葉制藥：TAAR1/5-HT2CR雙靶點激動劑（LY03020）由于抗精神分裂癥新藥研發難度大，國內藥企對該領域布局較少，大多以仿制藥為主。如海正、豪森等布局了鹽酸魯拉西酮仿制藥；康弘藥業、恩華藥業、華海藥業等布局阿立哌唑仿制藥。綠葉制藥是個例外。該公司日前在美國獲批臨床的雙靶點抗精分新藥，針對TAAR1和5-HT2CR雙重靶點發揮作用。其中，TAAR1主要表達在突觸前膜，激動后可導致釋放進入突觸間隙多巴胺（DA）和5-羥色胺（5-HT）等單胺類神經遞質的減少。5-HT2CR在突觸前膜和后膜均有表達，激動前膜受體，可以進一步減少5-HT等遞質的釋放，增加控制陰性癥狀的療效；激動后膜受體，則可以控制體重增加、糖脂代謝異常等代謝綜合征不良反應。LY03020被認為是區別于一代和二代抗精神病藥的新一代抗精分藥物，其在中國也處于臨床階段。 除了率先布局下一代抗精分新藥，綠葉制藥也是首個在美國市場推出CNS新藥的中國藥企，其已通過主流第二代抗精神病藥長效針劑Erzofri在美國市場站好身位。期待未來有更多藥企入場布局，投入研發，助力包括精神分裂癥在內的CNS治療領域，迎來更多突破。
