彼時，利拉魯肽作為“GLP-1之王”已上市7年，雖然銷售額仍在持續增長，但勢頭放緩；另一邊，來自支付方的壓力傳導到了藥品的銷售渠道，美國藥房福利管理公司Express Scripts決定從2017年開始將諾和諾德一些最暢銷的降糖藥從處方中剔除。面對巨大的壓力，諾和諾德在當年8月調低銷售預期。回過頭來看，那時的低谷就如同黎明前的黑暗。僅僅一年后，司美格魯肽注射液便在美國獲批上市，似乎宣告著諾和諾德的王者歸來。隨之而來的是，諾和諾德一度成為歐洲市值第一的公司。現在，面臨著雙靶點、三靶點GLP-1RA類產品的多點開花，諾和諾德不懼競爭，因為「口服版」司美格魯肽已經以全球首個口服GLP-1RA的身份，承接著諾和諾德在口服藥物未來發展的競爭實力。諾和諾德用這款史無前例的產品告訴了所有人，何謂“長期主義”。天然的GLP-1是在腸道粘液中發現的，由腸道L細胞分泌，歸屬于腸促胰素家族。直到1986年，科學家發現靜脈注射GLP-1也可以顯著增加胰島素水平，才引發了后續GLP-1RA類藥物的大規模開發工作。GLP-1作為多肽分子，分子量達3.4kDa，有復雜的三維空間構型能和生理學功能，不是小分子能輕易模仿的。至于直接口服就更難了，口服多肽藥物一直是藥學界致力于攻克的技術難題，想要讓患者把多肽分子吃進肚子里，至少要解決4大難題：首先是胃腸道的酸屏障和酶屏障。大部分的蛋白質和多肽都不耐酸，很容易在PH為1-3的胃液中失活或水解，而胃腸道中的多種酶，包括胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等，也能降解GLP-1，使其失去活性。其次是胃腸道黏液層捕獲。在胃腸道表面有厚厚的粘液層，既可以保護胃腸道黏膜免受機械損傷，又可以作為潤滑劑，促進營養物質的吸收。但對于口服多肽藥物而言，這層粘液就成了巨大的阻礙，影響了多肽藥物的擴散。然后是分子屏障。即便扛過酸、酶的降解，透過了粘液層的阻攔，多肽分子也難以進入血液循環，胃腸道上皮細胞間的分子屏障幾乎成了難以越過的天塹。它們會選擇性地排除毒素、大分子和微生物，只允許水、離子和溶質的必要流動。最后是個體間的變異性，就算能讓多肽藥物在理想情況下透過上述重重關卡，不同患者的進食、飲水、腸道菌群種類、消化液和黏膜差異也給口服多肽分子的實際應用場景提出了更多要求。想要讓多肽分子從消化道進入血液循環，就好比在萬米高空發射導彈打擊深海堡壘。躲過了地面攔截，還有海水阻隔，鉆進海里了，還有復雜的魚群海草，就算成功命中目標，也未必能打穿外墻，直到最后終于打進了堡壘里，這才發現目標選錯了，打中的是珊瑚礁。可以想象司美格魯肽片的開發經歷了怎樣的坎坷與躊躇，作為首個口服GLP-1RA，首個真正意義上的口服多肽藥物，司美格魯肽片是藥物制劑領域的一座高峰。GLP-1RA的口服化并非一蹴而就，每一代的GLP-1RA藥物都在為司美格魯肽片的成功奠定基礎。最開始GLP-1RA類藥物的開發瓶頸在半衰期。由于GLP-1會被DPP-4快速降解，只能在體內持續2-3分鐘，因此科學家們的目標就是開發出作用時間更持久的GLP-1分子。最終，提取自蜥蜴毒液的“艾塞那肽”斬獲了該領域的First in class榮耀。但這種“非人源”的GLP-1藥物畢竟與人體的“親和力”有限，長期使用容易產生抗體，影響藥效，所以并未掀起多么大的浪花，真正引爆賽道的是諾和諾德的通過改造天然GLP-1而制成的利拉魯肽和司美格魯肽。諾和諾德的思路別具一格，通過在GLP-1的氨基酸鏈上接入脂肪酸鏈的方式，讓GLP-1在體內暴露之前先與白蛋白結合，形成緩釋劑，大大延長了降解時間，以此開發的利拉魯肽在體內的半衰期達到了13個小時。在利拉魯肽的基礎上，諾和諾德又為其增加了“抵抗DDP-4降解”的結構，將半衰期成功延長到了一周，新一代產品就是現在如雷貫耳的司美格魯肽，在接連取得減重、心血管獲益、心衰獲益等重磅證據后，司美格魯肽已經是當之無愧的Best in class。知道了司美格魯肽是一個怎樣的分子，我們才能更好地理解司美格魯肽片。畢竟，口服和注射兩種方式對藥物的利用度是截然不同的，只有做出半衰期足夠長，足夠穩定的多肽分子，才有將其轉化為口服制劑的可能。只有選出了司美格魯肽這樣“GLP-1領域Best in class”級的分子，才有繼續進軍口服GLP-1RA的資格。早在2004年的時候，諾和諾德就已經找到了司美格魯肽這個分子，并在4年后就決定全力開發其口服版藥物。在外人看來，諾和諾德的GLP-1RA產品是在成功的基礎上不斷改良，推陳出新。但實際上，諾和諾德在利拉魯肽還沒獲批上市的時候，就啟動了口服司美格魯肽的研究工作。對諾和諾德來說，產品的迭代和改進充分考量了糖尿病患者個體化的治療需求。不論是注射還是口服給藥，都是為了幫助患者提升用藥的便利性與依從性，改善他們的治療體驗。事實上，諾和諾德最終能做出口服GLP-1藥物，也有一些冥冥之中的緣分，因為到目前為止，其成功經驗還無法被復制。SNAC的化學名是N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉，是一種化學合成的脂肪酸衍生物。關于SNAC的促進多肽藥物腸道吸收的作用機制，至今仍不算明確，因為到目前為止，還沒有第二個多肽分子能像司美格魯肽這樣與SNAC完美契合。通俗來講，SNAC就像是一個外骨骼裝甲，可以幫助司美格魯肽解決口服道路上的重重阻礙。首先，SNAC可以升高局部胃粘膜的PH，讓司美格魯肽分子周圍的環境達到接近中性的水平，一方面打破了酸屏障，另一方面，胃蛋白酶在PH＞5.0的環境里會發生不可逆的變性而失活，一口氣解決了酸屏障和酶屏障兩個障礙。在保證了司美格魯肽不被快速降解后，就可以在局部形成足夠高的分子濃度，借助濃度梯度穿過粘液層的封鎖，擴散至胃上皮細胞附近。到達胃上皮細胞后，SNAC可以憑借高親脂性，有效地插入到胃上皮的細胞膜中，改變膽固醇磷脂和蛋白質固有的完整性，促進藥物的跨細胞轉運。同時，SNAC還可以促進司美格魯肽的單體化，進一步增強滲透性。通過這種兩頭發力的方式，SNAC幫助一部分司美格魯肽分子跨過了細胞膜屏障。此外，SNAC還可以與司美格魯肽疏水部分作用，形成復合物，一方面提高穩定性，另一方面憑借高親脂性，促進脂質介導的藥物擴散過程。值得一提的是，為了延長司美格魯肽的半衰期，諾和諾德在天然GLP-1第26位連接了一個C18脂肪二酸側鏈，正是這個C18脂肪二酸側鏈，與SNAC高度契合，確保了司美格魯肽分子能進行有效的膜滲透和插入。而其他GLP-1RA如利拉魯肽，因其C16單酸酰化而不太容易被SNAC單體化，所以無法制成口服版。隨后，SNAC通過安全性試驗，確保了SNAC在肝功能和腎功能受損的患者中的安全性。又在經歷了劑量選擇試驗中確定了300mg的最佳用量。有趣的是，雖然SNAC與司美格魯肽堪稱“天作之合”，但SNAC對司美格魯肽分子吸收的促進作用卻并非隨著劑量的提高而提高的，無論是5mg的司美格魯肽還是10mg的司美格魯肽，其最佳搭配劑量都是300mg的SNAC。這再一次印證了制劑領域的復雜性。將口服給藥途徑的司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍，最終約1%的司美格魯肽在胃內而非腸道實現跨細胞吸收。這是真正從0到1的突破——將生物利用從0%提升到了1%。2019年9月20日，在消耗了一張珍貴的優先審評券后，司美格魯肽片僅用了6個月時間，便獲得FDA批準上市，美國媒體界將其稱為“'holy grail' diabetes drug”，意為：糖尿病藥物中的“圣杯”，或是“殺手锏藥物”。為何能獲此殊榮？其中一個原因是，司美格魯肽片用口服的方式，達到了注射的療效。雖然二者沒有在同一個試驗里進行過對比，但通過對司美格魯肽注射液的SUSTAIN系列研究和司美格魯肽片的PIONEER系列研究的間接對比，還是能看出7mg/14mg口服司美格魯肽片分別和0.5mg/1.0mg皮下注射的司美格魯肽具有相似的血藥濃度。療效相當，意味著想要從注射GLP-1切換到口服GLP-1會非常絲滑。2017年發表的一項真實世界數據調研，納入了超過兩千名患者，從醫生和患者兩個視角評估了停用GLP-1類注射劑的原因。其中患者視角里，排名第三的原因是“更傾向于口服用藥”，占比近40%。這意味著口服司美格魯肽能減少大量依從性相關的問題。 在PIONEER系列的7項研究里，司美格魯肽片也展現了對其他口服降糖藥的優效性。另外值得一提的是PIONEER 11和PIONEER 12研究，這兩項都是以中國患者為主的研究，對司美格魯肽片在中國人群里的應用有高度指導意義。PIONEER 11研究是與安慰劑對照的一線用藥研究，共納入521名2型糖尿病患者，在第26周時，無論是總人群還是中國患者，司美格魯肽片3個劑量組（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均顯著優于安慰劑組（試驗藥物估計目標，p<0.0001）。其中，司美格魯肽片14mg組HbA1c降幅達到1.6%。PIONEER 12研究則是司美格魯肽片二線對比西格列汀的頭對頭研究。共納入1,441名2型糖尿病患者，在第26周時，總人群和中國亞組中，司美格魯肽片3個劑量組（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均顯著優于西格列汀100mg組。可以看出，司美格魯肽片不僅僅是一款創新的GLP-1RA產品，更是一款強效口服降糖藥。對于廣大的適用于口服降糖藥的患者來說，這是一款足夠顛覆、足夠革命性的產品。
結語
從諾和諾德自司美格魯肽上市后就沒停下來過的產能布局上來看，他們似乎確實是信心十足。2019年8月，在產品獲批上市前諾和諾德就已經從普渡藥業手里收購了一個坐落于北卡羅來納州，占地超過1.5萬平米的口服制劑工廠，為司美格魯肽片的產能進行布局。2020年8月，諾和諾德斥資近1.2億美元擴張其在丹麥卡倫堡的工廠；2021年2月，投資8200萬美元擴建位于丹麥馬洛夫的工廠；2021年12月，一口氣規劃了25億美元，準備新建三個工廠以應對產能危機。2023年到2024年，諾和諾德累計投資超過230億美元，這是公司有史以來最大規模的投資，以擴大產能，應對不斷增長的市場需求。我們知道，目前限制司美格魯肽銷售額的主要原因之一是產能。而這些新增產能，究竟是專門為服務于司美格魯肽，還是在未來有著更深遠的用途，我們不得而知。但可以想見，司美格魯肽片不會是諾和諾德最后的底牌，其帶給制藥界的革命性改變也只是個開始。
深諳“長期主義”的諾和諾德，早就做好了準備。
