編者按：血紅素加氧酶1（HO-1）是癌癥治療的新興靶點，這種酶的高表達與多種癌癥的進展相關。不過，由于HO-1和同家族HO-2的序列相似性，選擇性HO-1抑制劑的開發極具挑戰性。現在，DNA編碼化合物庫（DEL）為苗頭化合物的篩選提供了全新工具。在一項近期發表的研究中[1]，來自藥明康德的研究團隊利用基于DEL的虛擬篩選，篩選出了14種對HO-1具有高度選擇性的化合物，以及5種全新的HO-1抑制劑骨架。這項進展為高度選擇性和高效的HO-1抑制劑開發奠定了重要基礎。
1992年，Scripps研究所的前所長Richard Lerner教授與諾獎得主Sydney Brenner教授共同發表了一篇影響深遠的論文。他們提出了一個全新設想——使用DNA對化合物進行編碼，協助新藥發現。如今，這項被稱作DNA編碼化合物庫（DNA Encoded Library，DEL）的技術正在深刻變革藥物發現的進程。在篩選候選新藥時，為了找到與靶點蛋白結合的化合物，傳統的高通量篩選需要對海量化合物依次進行測試，這個過程需耗費大量時間與成本。而DEL的精妙策略在于，每一個待篩選的分子都被貼上獨一無二的DNA“條形碼”，這樣它們都擁有了各自的身份標簽。這些化合物與靶點蛋白共同孵育，其中親和力高的分子就會和靶點蛋白結合，脫穎而出成為進一步篩選的對象。接下來，研究人員就可以利用第二代測序技術識別出DNA條形碼，最終反推找到潛在的苗頭化合物。傳統高通量篩選只能受限于其化合物庫的數百萬種分子中，相比之下，DEL可以通過連續的化學反應，創建多達數十億種分子的化合物庫。DEL技術能夠高效地同時從數十億個分子中篩選出擁有理想藥理特性的分子，減少傳統篩選所需的時間與成本，大幅加速新藥發現的進程。如今，已有多個利用DEL發現的候選藥物進入臨床試驗階段，有望為多種疾病等提供新療法；此外，DEL技術的應用范圍已經擴展到了共價藥物和PROTAC等更廣泛的領域。在DEL技術興起的同時，藥明康德跟隨產業、學術界發展以及客戶的需求，建立并完善了DEL技術能力。2018年，藥明康德正式面向業界客戶提供基于DEL的篩選服務，并在此后推出了DELopen、DELight一系列服務產品。基于獨有的CRDMO業務模式，藥明康德得以在發現（R）階段幫助客戶篩選出候選化合物，并在藥明康德平臺推進至下游D+M（開發+生產）環節，打通新藥研發全鏈條。例如在2023年，Scripps研究所與藥明康德的一項合作成果登上Nature Biomedical Engineering[2]，該研究利用專為學術客戶提供的開放式新藥研發合作平臺DELopen進行化合物篩選，成功發現了一系列用于設計分子開關的小分子，有望帶來更具通用性、更加安全的CAR-T細胞療法。而在小分子領域，西湖大學與藥明康德團隊合作[3]，利用DEL發現了抗病毒的3CLpro非共價抑制劑。近年來，在創新技術驅動下，DEL進一步延伸了化合物篩選范圍，從而在DEL化學空間以外發現具有新穎性和良好物理化學性質的化合物。2023年，藥明康德正式上線了DEL_ML虛擬篩選服務，幫助客戶探索更大的化學空間，建立高效、低成本的苗頭化合物篩選流程。近期發表于ACS Medicinal Chemistry Letters的論文，正是DEL_ML虛擬篩選在苗頭化合物篩選領域的全新應用。正如文章開頭所介紹，這項研究關注的是血紅素加氧酶（HO）家族的HO-1。由于具有抗炎和抗氧化作用，HO-1可能是某些慢性炎癥性疾病的潛在靶點；另一方面，HO-1還被認為是癌癥治療的新興靶點。在前列腺癌、腎癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌和膠質瘤中都常有HO-1的過表達現象，其過高的表達與癌癥進展和不良預后相關。這些線索表明，HO-1抑制劑有可能在多種癌癥的治療中發揮作用。不過現實情況是，要找到高選擇性的HO-1抑制劑極具挑戰。其中的關鍵就在于HO-1的“親戚”——HO-2。這兩種同工酶序列相近，但功能不同。因此，理想的抑制劑應該僅對HO-1起作用。迄今，科學界已經找到的HO-1抑制劑選擇性都較為有限，因此仍然缺少有效的HO-1選擇性分子。在這項研究中，藥明康德的科學家團隊首先利用藥明康德DEL平臺的化合物庫，對HO-1以及作為對照的HO-2進行篩選，根據篩選結果將數據區分為陽性和陰性。基于這些篩選數據，研究團隊進一步建立并訓練了一個二元分類的模型，這個模型可以解釋HO-1對HO-2的選擇性。完成模型訓練后，科學家們就可以利用模型，對商業化合物庫中的分子進行虛擬篩選，共篩選出了392個潛在化合物。接下來，研究團隊對打分排名靠前的化合物，以及化合物庫中的相似化合物進行了兩輪活性檢驗，共發現了16種活性化合物和7種類似物。在16種HO-1的活性化合物中，有14種對HO-1具有高度選擇性（對HO-1的選擇性超過對HO-2的100倍）。更進一步，研究團隊發現上述的23種結構可以被歸類為5個不同系列的化合物骨架。接下來，研究團隊以其中一種活性化合物為例，解釋了其與HO-1高度結合的結構基礎，并且找到了設計選擇性HO-1抑制劑時可以利用的HO-1和HO-2結構差異。此外，這些活性化合物與已有的HO-1抑制劑的結構對比也證實，這些新發現的化合物具有結構新穎性，屬于新型化合物骨架。論文指出，這項發現邁出了尋找選擇性、強效HO-1抑制劑的重要一步。
