2024年12月31日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示，安斯泰來的注射用佐妥昔單抗（zolbetuximab）的上市申請已獲得批準，是一款同類首創的靶向 CLDN18.2 的 IgG1 抗體。至此，該藥已在日本（2024.03）、歐洲（2024.09）、美國（2024.10）和中國（2024.12）獲批上市。

猶記得2024年1月，安斯泰來在其官網發布新聞 - FDA 無法在2024年1月12日的處方藥使用者費用法案 (PDUFA) 行動日期之前批準 BLA，因為在對 zolbetuximab 的第三方生產設施進行許可前檢查后，存在未解決的缺陷。鋪天蓋地的轉發信息，透露出各界人士對于 CLDN18.2 靶點首個藥物因 GMP 問題未能獲批的唏噓???。

如今，全球主要監管機構都已批準了 zolbetuximab，似乎沒有人想再探究當初導致“浪費”了優先審評券的設施問題。

2024年1月未能獲批，僅因為設施問題嗎？

根據 FDA 公開的審評資料，完全回應函 (CRL) 中描述的導致本輪審評未能批準 zolbetuximab 確實僅因為設施檢查問題。此外，FDA 還提出了 3 個小問題，不影響獲批，但也建議申請人去做：

1. 成品放行的無菌檢測方法，描述是每種培養基的檢測總體積為10個復溶小瓶，但根據 USP <71>，無菌檢測應是每種培養基20個小瓶，每個容器內容物的一半。

2. 成品穩定性檢測中的容器密封完整性檢測，已驗證其特異性和檢測限，但 CCIT 方法不是藥典方法，還應驗證其精密度（重復性、中間精密度和重現性）及穩健性（方法不受方法參數故意變化影響的能力）。需為擬議的染料滲透方法提供完整的 CCIT 方法驗證結果。

3.  IMAB362 成品的商業化生產計劃 (b)(4)評估了 (b)(4)。請提供額外的數據和/或信息以支持 (b)(4) 是可以保證 IMAB362 成品生產的重現性的。

那么如何獲得設施問題的詳情？

要了解批準前檢查中的具體缺陷，需要找到 FDA 簽發給這家第三方場地的 483，那就需要知道場地名稱、檢查時間。

① 從 FDA 的審評資料中，可以在批準信中查到 zolbetuximab 的幾個時間點，那么檢查日期就在2023.05.12 - 2024.01.04 時間段內；

② 在產品質量審評文件中，查到 DS 和 DP 分屬兩個場地，但具體場地信息被涂黑了，未能獲得；

這時可以查詢 EMA 審評資料，看看是否能獲得被遮蓋的信息。在 EMA 的評估報告中描述：

• 2024 年 6 月，在用于 DS 生產活動的場地進行了一次批準前 GMP 檢查，檢查結果于 2024 年 7 月 22 日公布。Zolbetuximab 的 DS 由 Patheon Biologics LLC（地址：4766 LaGuardia Drive, Saint Louis, Missouri 63134-3116 United States，Patheon）生產。在評估期間，提出了一項重大異議 (MO)，要求通過現場 GMP 重新檢查確認 Patheon 場地符合 GMP 要求，可執行用于 Vyloy 的生產活動。進行了 GMP 檢查，并收到確認，該場地可被視為符合 GMP 要求，MO 被認為已解決。

由此可推測，大概率是上述 DS 場地導致 FDA CRL。

③在產品質量審評文件 BLA Executive Summary - OPQ Review Team 中，查詢到，在原始審評階段、重新提交階段批準前檢查的檢查員的姓名。并由此推測，比較可能的情況是，在原始審評階段僅 DS 場地出現重大問題，在重新提交階段，對 DS 場地進行了再次檢查。

以上3條信息，只要能確認其中的2條，就可以通過識林483數據庫，篩選出相應的 483 文件；或者在①②條信息確認的情況下，通過 FOIA 途徑向 FDA 索要 483 文件。以下截圖，可以確認這封 483 是導致 zolbetuximab 未能在 FDA 首輪審評中獲得批準的原因。

導致 FIC 未獲批準的 GMP 缺陷

這封 483 包含六大缺陷項，十九條小項。檢查時間為 2023/11/03, 2023/11/06 - 2023/11/10

1. 標準操作規程和方案不充分和/或未被遵守

a. DS 上游制造工藝在 2 號樓的 (b)(4) 車間進行，該車間是一個多產品和多工藝設施。目前，(b)(4) 批次的 (b)(4) 不同產品，包括 (b)(4) 的 (b)(4) 細胞培養工藝在 (b)(4) 車間進行。當新產品引入車間時，產品之間的交叉污染風險評估和變更控制未得到充分執行。未遵循 2023 年 4 月 5 日生效的 SOP 000016298 版本 29.0 的變更控制概述。

b. 生產 (b)(4) 的工藝性能確認（PPQ）方案 (Doc No. STL-VAL-PV-0030) 描述了 (b)(4) 和 (b)(4) 生物反應器應在每次運行時更換，以確保其在 (b)(4) 工藝中可接受使用。在執行 PPQ 時，2 號樓 (b)(4) 車間共有 (b)(4) 和 (b)(4) 生物反應器。在 USP PPQ 報告中，表2，只有 (b)(4) 生物反應器經過了驗證。PPQ 研究的執行并未遵循 PPQ 方案。

c. 總數為(b)(4)的生產生物反應器用于生產商業批次。但用于生產商業批次的(b)(4)生物反應器，沒有包含在工藝驗證/確認活動中。DS 的生產工藝驗證不充分。

d. SOP-000015807，預防性維護計劃，版本 8.0，于 2023 年 7 月 26 日生效，允許對于維護頻率為 (b)(4) 的設備，在完成預防性維護到期日之后安排 (b)(4) 次。

e. 2023年11月9日，在 1 號樓 1-122 房間的 (b)(4) 日志，發現主管人員/指定人員未對已完成的頁面進行審核。此偏差已添加到 2023 年 11 月 3 日開啟的現有偏差 QR-676045 中（(b)(4) HPLC-(b)(4)柱日志，QCA (b)(4) 日志，QC溫度計使用維護日志，(b)(4)天平性能檢查頁未能在(b)(4)天內及時審核）。您未能遵守 2023 年 9 月 20 日生效的 SOP-000016285 版本 122。此外，根據 2023 年 6 月 26 日生效的合規巡檢和流程確認程序 SOP-000283834 版本 2，質量控制實驗室的合規巡檢區域關鍵性很高。應對高風險區域進行 (b)(4) 合規性檢查。缺少主管審核的 pH 計日志頁記錄于 2023 年 4 月。主管審核于(b)(4)已逾期。(b)(4) 合規巡檢不充分，因為它未發現錯過的主管審核。

f. SOP-000015841 確定要從物流管理中移除的材料 115.0 版（于 2023 年 9 月 22 日生效）并不充分。SOP 規定了在到期（或材料狀態變為“拒絕”）(b)(4) 天內啟動報廢的時間表，如果材料在到期（或接受“拒絕”狀態）后 (b)(4) 天內仍在庫存中，則將拒絕狀態上報給工廠領導團隊。但是，(b)(4) (材料 (b)(4)，到期 (b)(4)，報廢表格于 2023 年 1 月 29 日啟動) 和 (b)(4) (材料 (b)(4)，到期 (b)(4) 和 2022 年 12 月 17 日，報廢表格于 2022 年 1 月 29 日啟動）直到 2023 年 11 月 6 日當周才獲準處置。

g. SOP-000015782，害蟲控制政策，版本 115.0，于 2023 年 3 月 22 日生效，不充分。僅當在三周（滾動）時間內在同一區域（即連通房或相鄰房間）發現三次昆蟲，在六個月（滾動）時間內在同一區域發現六次昆蟲，或在一年（滾動）時間內在同一區域發現三次兩棲動物、爬行動物、鳥舍或嚙齒動物時，才會在生產區域啟動偏差。因此，在 2 號樓控制區域中的以下害蟲昆蟲回收沒有啟動偏差：

此外，2021 年第三季度在 2 號樓 1700 走廊發現嚙齒動物時，并沒有啟動偏差。1700 走廊不受控，但通過氣閘 (B2-1826 和 B2-1821) 與制造套件相連。

h. 檢查期間，發現有人員在(b)(4)接觸時間結束前或不知道(b)(4)接觸時間是否結束的情況下，走在 2 號樓生產區域已清潔過的地板上。

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