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1月7日，葛蘭素史克（GSK）宣布，美國FDA已授予GSK5764227（GSK'227）突破性療法認定，用于治療至少經(jīng)過兩線治療失敗后的成人復發(fā)或難治性骨肉瘤（骨癌）患者。GSK'227是一款靶向B7-H3的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。 

此前在2024年12月和8月，歐洲藥品管理局（EMA）已授予GSK'227優(yōu)先藥物（PRIME）認定，美國FDA已授予其治療復發(fā)或難治性廣泛期小細胞肺癌的突破性療法認定。 

2023年12月，GSK曾斥資17.1億美元與翰森制藥就GSK'227（HS-20093）達成全球獨家許可協(xié)議（不包括大中華地區(qū)），以推進其臨床開發(fā)和商業(yè)化。 

骨肉瘤主要影響兒童和年輕成年人，是最常見的原發(fā)性骨癌，占所有骨癌的20%-40%。這是一種罕見疾病，美國每年的發(fā)病率為每百萬人3.3例，占所有新癌癥診斷的不到1%。大約20%-30%的局限性（非轉移性）骨肉瘤患者和80%的轉移性骨肉瘤患者會出現(xiàn)復發(fā)或難治性疾病。在一線化療后，復發(fā)或難治性骨肉瘤患者的治療選擇非常有限，且沒有明確的標準治療方案。患者在經(jīng)過兩線治療后病情進展，可供選擇的治療方案更是寥寥無幾，且沒有獲批療法。 

本次FDA授予GSK'227突破性療法認定的依據(jù)來自ARTEMIS-002研究的數(shù)據(jù)。這是一項由翰森制藥開展的II期、開放標簽、隨機、多中心臨床試驗，評估GSK'227在治療復發(fā)或難治性骨肉瘤及其他不可切除骨和肉瘤患者中的有效性和安全性。該研究入組了60多名患者，其中包括42名骨肉瘤患者。ARTEMIS-002研究的結果已在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布。共20例接受12.0 mg/kg劑量的肉瘤患者進行了療效評估，結果顯示，這些患者的總緩解率（ORR）達到了25.0%，中位無進展生存期（PFS）為7.1個月。 

在安全性方面，有≥20%的患者報告了與治療相關的不良事件（TEAEs），該Ⅱ期研究中并未發(fā)現(xiàn)任何新的安全事件。 

這些研究結果表明，HS-20093在既往經(jīng)多線治療的R/R骨肉瘤患者中顯示了良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。有關HS-20093在的R/R骨肉瘤和其他肉瘤患者中的治療療效、相關標志物等方面探索仍在進行當中。 

GSK最近還啟動了一項全球I期試驗（NCT06551142），作為支持GSK'227注冊路徑開發(fā)計劃的一部分。GSK'227正由翰森制藥開發(fā)，用于治療肺癌、肉瘤、頭頸癌和其他多種實體瘤，目前在中國處于I、II和III期臨床試驗階段。GSK的全球I期試驗于2024年8月開始。 

GSK'227（也稱HS-20093）是一款新型在研B7-H3靶向抗體偶聯(lián)藥物，由全人抗B7-H3單克隆抗體與拓撲異構酶抑制劑有效載荷通過共價連接而成。B7-H3是一種免疫調(diào)節(jié)檢查點糖蛋白，有2Ig和4Ig兩種異構體，是I型跨膜蛋白，包含胞外域、跨膜域和短胞內(nèi)域。

在ADC的熱浪從最初的HER2和TROP2等靶點溢出后，B7-H3應該是第二批有望得到驗證的靶點之一，而隨著近年來ADC領域中國力量的極速崛起，在這一新賽道的競速中已經(jīng)有中國企業(yè)跑在了第一梯隊。

不過，在B7-H3藥物管線的臨床試驗中，面臨的最大挑戰(zhàn)之一是確定B7-H3的受體以及其在腫瘤微環(huán)境中的確切作用機制。由于B7-H3的受體尚未明確，這限制了靶向B7-H3的免疫治療策略的開發(fā)。此外，B7-H3在不同腫瘤中作用各異，怎樣深入研究每種腫瘤以定最佳策略？B7-H3靶點的耐藥性亦是大挑戰(zhàn)，我們怎樣探索新的聯(lián)合方案或新一代藥物來克服？

為進一步解決行業(yè)當下面臨的痛點，推動行業(yè)共同發(fā)展。醫(yī)麥客將于2025年3月1-2日在蘇州舉辦2025 IBI EXPO生物創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)大會，并召開“第七屆新型抗體藥物發(fā)展高峰論壇”，就“ADC藥物的迭代設計”等熱議話題進行主題分享。本次會議將邀請該領域的先鋒與領袖，聚焦最新研究動態(tài)與進展，深度探討和展望ADC的未來發(fā)展趨勢。歡迎大家報名參會。

GSK'227的研發(fā)進程迅速，目前已經(jīng)進入了關鍵的3期臨床試驗階段。與此同時，宜聯(lián)生物、信達生物等數(shù)十家知名企業(yè)也在該領域展開了積極布局，并且各自取得了顯著的研發(fā)進展。

宜聯(lián)生物YL201

YL201是靶向B7-H3的ADC候選藥物，依托于宜聯(lián)自主創(chuàng)新的TMALIN^®技術平臺。鑒于B7-H3靶點在食管癌上的高表達特性，YL201結合了TMALIN^®技術平臺對腫瘤微環(huán)境的深入理解和傳統(tǒng)溶酶體胞外胞內(nèi)雙重裂解機制，展現(xiàn)出了高水溶性、高DAR均一性、高血漿穩(wěn)定性以及腫瘤組織富集等多重優(yōu)勢，有效提升了藥物對食管癌腫瘤細胞的殺傷能力。這一特性在臨床前和臨床階段的數(shù)據(jù)中均得到了充分驗證。 

今年9月13日，在2024年ESMO大會上，宜聯(lián)生物首次公布了YL201的大樣本I期臨床數(shù)據(jù)。研究結果顯示，YL201在小細胞肺癌（SCLC）患者中表現(xiàn)出色，無進展生存期PFS超過6個月，并且該藥物還展現(xiàn)出了對鼻咽癌等多種腫瘤類型的治療潛力。 

12月1日，宜聯(lián)生物該藥物的鼻咽癌III期臨床試驗正式全面啟動。中山大學腫瘤防治中心臨床研究部副主任趙洪云教授分享了YL201的II期研究結果，強調(diào)了其有效性和安全性數(shù)據(jù)對開展關鍵III期臨床研究的重要性。此階段的研究旨在進一步評估YL201與研究者選擇的化療方案相比，在治療既往經(jīng)PD-(L)1抑制劑及至少二線化療治療失敗的復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者方面的療效和安全性，以滿足該患者群體的迫切臨床需求。目前，YL201正在多個適應癥中廣泛開展臨床探索，其中小細胞肺癌和鼻咽癌等適應癥已即將進入關鍵臨床階段。 

第一三共Ifinatamab Deruxtecan 

Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）是一款潛在首款靶向B7-H3的ADC，由第一三共發(fā)現(xiàn)，并由第一三共和默沙東合作開發(fā)。它采用了第一三共獨有的DXd ADC技術平臺，由人源化抗B7-H3 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。

在2024年的WCLC大會上，公布了Ifinatamab deruxtecan正在進行的II期研究IDeate-Lung01劑量優(yōu)化部分的中期分析結果。數(shù)據(jù)表明，這款在研藥物在經(jīng)治的ES-SCLC患者中持續(xù)展現(xiàn)出良好的客觀緩解率。  

這項II期臨床試驗共納入了88名ES-SCLC患者，他們被隨機分配至8 mg/kg和12 mg/kg兩個劑量組接受Ifinatamab deruxtecan治療。在IDeate-Lung01試驗的中期分析中，對于那些已經(jīng)歷多線治療的患者而言，12 mg/kg劑量組展現(xiàn)出了相較于8 mg/kg劑量組更為顯著的治療效果。具體而言，12 mg/kg劑量組（包含42名患者）在平均隨訪15.3個月后，ORR達到了54.8%，且全部為部分緩解（PR），持續(xù)緩解時間（DOR）為4.2個月，疾病控制率（DCR）為90.5%，無進展生存期（PFS）為5.5個月，總生存期（OS）則達到了11.8個月。  

目前，Ifinatamab deruxtecan正作為全球開發(fā)項目的一部分進行評估。其中，IDeate-Lung02作為一項在復發(fā)性SCLC患者中與研究者選擇的化療方案進行對比的III期研究，進展尤為迅速。

MacroGenics的vobramitamab duocarmazine 

Vobramitamab duocarmazine（MGC-018）是MacroGenics自主研發(fā)的一款ADC在研藥物，由人源化B7-H3單克隆抗體、可切割連接子、毒性藥物Duocarmycin(DUBA)偶聯(lián)而成，可破壞分裂和非分裂細胞中的DNA，從而使得細胞死亡，擬用于治療B7-H3陽性的實體瘤。

根據(jù)此前公布的數(shù)據(jù)，在I/II期劑量遞增和隊列擴展研究中：在劑量遞增部分，9例前列腺癌患者中有5例在治療中出現(xiàn)前列腺特異性抗原（PSA）水平下降≥50%，2例患者靶病灶縮小（1例縮小29%），II期推薦劑量（RP2D）為3mg/kg，IV，Q3W。在隊列擴展部分，16例可評估患者中有4例（25%）靶病灶數(shù)減少超過30%（2例確認PR，2例未確認PR），39例可評估患者中21例（53.8%）的PSA降低超過50%。83名患者（96.5%）發(fā)生至少1次治療中出現(xiàn)的不良事件。其中最常見的TRAEs（發(fā)生率至少為20%）是疲勞、中性粒細胞減少癥、掌跖紅斑綜合征、胸腔積液、惡心和虛弱，未報告發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。安全性可控。

明慧醫(yī)藥的MHB088C

明慧醫(yī)藥的MHB088C由人源化抗B7-H3單克隆抗體與一種高效的DNA拓撲異構酶I抑制劑（比DXd強5-10倍）偶聯(lián)而成。在2024年美國ASCO大會上，明慧醫(yī)藥公布了其1/2期研究數(shù)據(jù)，該研究對象為復發(fā)/轉移性實體瘤患者。截至2023年12月31日，在12名可評估反應的患者中，觀察到5名部分緩解（PRs），ORR為41.7%；DCR為91.7%；在3名SCLC患者中，所有3名患者均達到PRs，即ORR為100.0%，其中1名達到完全緩解（CR），另1例患者的腫瘤體積減少近80%。2名SCLC患者的療效是在1.6 mg/kg Q2W組中實現(xiàn)的。所有SCLC患者在第一次腫瘤評估中都出現(xiàn)緩解。

此外，英諾湖醫(yī)藥的ILB-3101，映恩生物的DB-1311、IBI3001，邁威生物的7MW-3711，信達生物的IBI-129、IBI-3001，艾伯維的Mirzotamab clezutoclax，百奧泰的BAT8009，百濟神州的BGB-C354等多款在研B7-H3靶向ADC藥物均已進入臨床試驗階段，展現(xiàn)出該領域研究的活躍與前景。