11項重磅研究，定義靶向蛋白降解年度突破！創新技術能否突破“不可成藥”困境？
發布時間: 2025-01-08 來源: 學術經緯
編者按：在藥物研發領域，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation）技術近年來快速發展，正在開創現代藥物研發的新篇章。這項技術能夠針對傳統小分子抑制劑或抗體藥物難以靶向的蛋白發揮作用，讓過去被視為“不可成藥”的靶點變得可及，可靶向的疾病機制和適應癥范圍也得到了顯著擴展。
作為全球靶向蛋白降解領域的CRDMO賦能平臺，藥明康德多年來通過布局相關前沿技術和能力，深度賦能靶向蛋白降解的新藥研發，助力科學成果向療法的轉化。在這篇文章中，藥明康德內容團隊將帶領讀者深入了解蛋白降解技術在2024年的11項突破性進展，包括PROTAC和分子膠的前沿研究進展，以及一系列極具潛力的創新技術平臺。在這些重磅成果中，或許就蘊藏著疾病治療瓶頸的下一個突破口。
20世紀80年代，科學家首次發現了泛素-蛋白酶體系統在細胞內的關鍵作用。基于對這一蛋白降解系統的深入理解，2001年，耶魯大學的Craig Crews教授等人率先設計出了利用泛素來降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera，以下簡稱PROTAC）技術，為靶向蛋白降解開啟了新的方向。PROTAC分子是一種雙功能分子——一端與需要降解的致病蛋白特異性結合，另一端則可以募集E3泛素連接酶。這樣，目標蛋白與泛素連接酶之間搭起一座“橋梁”，由此給目標蛋白打上泛素標簽，使其能夠被蛋白酶體識別并降解。最近10年，PROTAC技術迎來了迅速發展。作為PROTAC先驅之一，Crews教授在2013年創立了首家PROTAC療法公司Arvinas。2016年，Arvinas公司便選擇藥明康德作為合作伙伴并持續合作至今。在那個PROTAC技術剛剛起步的時期，藥明康德已經開始布局，搭建了一體化賦能平臺。如今，Arvinas公司旗下靶向降解雌激素受體的ARV-471正處于臨床3期研發階段，用于治療ER+/HER2-乳腺癌，其結果預計在2025年第一季度公布。一旦成功，ARV-471將有望成為PROTAC領域的首款獲批療法。此外，治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的蛋白降解劑ARV-766，也在2024年4月授權諾華合作開發。目前，全球范圍內已有約50款PROTAC臨床管線正在積極推進中。據CHPI分析師預計，PROTAC藥物最早可能在2025年迎來首次批準。在臨床試驗如火如荼的同時，科學家們也在過去的一年賦予了PROTAC療法新的應用潛力。在一篇《科學》[1]論文中，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）與英國鄧迪大學的科學家讓PROTAC分子獲得了靶向降解多種KRAS蛋白的能力。KRAS是人類癌癥中最常見的突變致癌基因之一，也曾是著名的“不可成藥靶點”。在這項研究中，名為ACBI3的PROTAC分子可降解并滅活17種常見KRAS突變體中的13種，且降解效力大大提升，有望帶來通用型癌癥療法。除了PROTAC外，分子膠（molecular glue）是另一項較為成熟的靶向蛋白降解劑策略。分子膠是一類單價小分子，可以將兩個原本沒有相互作用的蛋白拉到一起，比如增強目標蛋白和E3泛素連接酶之間的親和力，從而誘導目標蛋白的泛素化。根據《科學》[2]2024年7月發表的一篇論文，諾華生物醫學研究（Novartis Biomedical Research）的科學家開發了一款靶向降解轉錄因子WIZ的分子膠蛋白降解劑。WIZ是胎兒血紅蛋白HbF表達的抑制因子，沒有傳統小分子藥物的結合口袋，是典型的不可成藥蛋白。通過分子膠降解WIZ，可以為鐮刀型細胞貧血癥帶來創新口服療法的希望。無論是對于PROTAC還是分子膠藥物，用于靶向蛋白降解的E3泛素連接酶都至關重要。在一篇《自然》[3]論文中，加拿大多倫多大學的研究團隊不僅發現了數種超強E3泛素連接酶，還發現一些參與蛋白質降解早期步驟的E2偶聯酶也可用于靶向蛋白降解，有潛力成為藥物開發的新方向。值得一提的是，鄧迪大學的研究團隊還通過預印本網站報告了關于E3泛素連接酶的另一項創新[4]。現有的大部分PROTAC分子是將靶點蛋白與E3泛素連接酶CRBN或VHL連接，而這項研究帶來的三價PROTAC分子則能夠同時與CRBN和VHL結合，將兩種E3泛素連接酶都募集到靶點蛋白的附近，提供更為迅速和高效的蛋白降解。PROTAC技術和分子膠藥物拉開了靶向蛋白降解藥物設計的序幕。在最近幾年，更多新型靶向蛋白降解技術誕生并走向臨床試驗，為藥物設計注入新的活力。其中，根據不同的溶酶體降解途徑，誕生了溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）和自噬靶向嵌合體（AUTAC）；通過連接具有不同功能的蛋白，去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTAC）、核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）、磷酸酶招募嵌合體（PHORC）和磷酸化誘導嵌合體（PHIC）等已經成為靶向蛋白降解的新生力量。Crews教授也基于新一代的調節誘導接近靶向嵌合體（RIPTAC）技術，成立了Halda Therapeutics公司。在靶向蛋白降解技術百花齊放的今天，藥明康德生物學平臺跟隨科學、產業發展和客戶需求，在短時間內相繼發展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC與PHIC等超過十種異雙功能分子技術平臺，為超過150個客戶合成了超過15.8萬個復雜的化合物，提供了超過70個臨床前候選化合物，包括已經進入3期臨床的分子。Crews教授創建的Halda Therapeutics公司在成立之初，同樣選擇與藥明康德合作，并在關鍵新藥即將進入臨床開發階段時進一步擴大了與藥明康德的合作范疇。2024年，多個全新的靶點蛋白降解策略通過研究論文進入我們的視線。這些有著不同作用機制的技術中，或許就有下一個靶點蛋白降解的熱點方向。當PROTAC與分子膠的特性相結合，會發生什么？來自英國與奧地利的科研團隊就基于這一思路，開發了一種新的靶向蛋白降解模式——分子內二價膠（IBG）。IBG分子通過順式方式連接目標蛋白的兩個相鄰結構域，所造成的結構改變可以增強目標蛋白與E3泛素連接酶的表面互補性，從而實現高效的泛素化和降解。根據研究團隊發表在《自然》[5]上的論文，IBG能實現具低皮摩爾效力的降解，有望開啟新一代的靶向蛋白降解治療模式。在同一期《自然》[6]雜志上，還誕生了另一項靶向蛋白降解技術。丹娜-法伯癌癥研究中心與哈佛大學醫學院的周昕教授團隊報開發了轉鐵蛋白受體靶向嵌合體（簡稱TransTAC）。TransTAC是一類雙功能抗體，利用癌細胞表面表達上調的轉鐵蛋白受體1（TfR1）及其快速的內吞作用，誘導目標膜蛋白被帶入細胞的溶酶體完成降解。小鼠模型的實驗結果顯示，TransTAC可靶向降解EGFR在內的多種膜蛋白，在癌癥治療中展現出巨大潛力。接下來的這項新技術，則是為多聚體蛋白的降解提供了潛在工具。在一項發表于《細胞》[7]的研究中，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院韓霆實驗室與黃牛實驗室發現，抗精神病藥物乙酰丙嗪的代謝產物(S)-ACE-OH具有分子膠活性，可以誘導具有E3泛素連接酶活性的先天免疫受體TRIM21與核孔蛋白NUP98相互作用，引發核孔蛋白的降解。研究團隊據此設計了基于TRIM21的新型PROTAC分子，命名為TrimTAC。由于TRIM21與多聚靶蛋白結合后才能激活其E3泛素連接酶的活性，TrimTAC不能降解單體蛋白，而是選擇性降解多聚體蛋白，因此在蛋白質異常聚集導致的疾病，如自身免疫疾病、神經退行性疾病及癌癥中有廣闊的應用潛力。在細胞內，除了泛素-蛋白酶體系統外，溶酶體也是一條降解蛋白的途徑。2023年的諾貝爾化學獎得主、斯坦福大學的Carolyn Bertozzi教授在2020年開發出了溶酶體靶向嵌合體（LYTAC），通過內吞作用實現對膜蛋白或胞外蛋白的降解。不過，這種技術只能靶向有限的靶點。2024年，Bertozzi教授與蛋白設計先驅、2024年諾貝爾化學獎得主David Baker教授聯手在《自然》[8]發表論文，將內吞觸發結合蛋白（EndoTag）與LYTAC偶聯，構建出被稱為蛋白LYTAC（pLYTAC）的雙功能性分子，大大擴展了蛋白靶點范圍。EndoTag通過與細胞膜表面的受體結合，促進內吞作用的發生。基于這一原理設計的pLYTAC，能夠促進目標蛋白的內吞和降解。在概念驗證實驗中，pLYTAC能夠有效降解EGFR、PD-L1與CTLA-4、胞外蛋白IgG等，展現出治療神經退行性疾病、癌癥與自身免疫性疾病的潛力。美國威斯康星大學麥迪遜分校唐維平教授課題組在Nature Communications[9]雜志發表論文，提出了葉酸受體靶向嵌合體（Folate Receptor TArgeting Chimeras，FRTAC）。FRTAC由兩部分組成，一部分為葉酸配體，與多種癌細胞表面過表達的葉酸受體結合；另一部分為抗體，可選擇性靶向目標蛋白，如癌細胞中的EGFR、PD-L1等胞外癌癥相關蛋白，將胞外可溶性蛋白遞送至胞內，并通過溶酶體途徑降解。同樣是利用溶酶體降解途徑，安進（Amgen）公司的科學家在預印本網站bioRxiv[10]上介紹了一種名為溶酶體膜靶向嵌合體（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）的小分子技術平臺。這種雙特異性小分子通過與半衰期很短的溶酶體膜蛋白結合，可以將目標蛋白拉到溶酶體中降解。即使靶點蛋白未被降解，將它們從細胞膜轉移到溶酶體表面也能夠阻斷這些蛋白介導的信號傳導。在概念驗證實驗中，研究人員成功用LYMTAC分子實現了KRAS突變體的降解。本文介紹的最后一項新技術，解決了靶向蛋白降解劑的遞送難題。為了將藥物更精準地遞送到患病部位，并減少脫靶帶來的安全問題，威斯康星大學麥迪遜分校的研究團隊利用工程化血小板創建了一種靶向蛋白降解平臺——血小板降解劑（degrader platelets，DePLT）。血小板有在出血部位聚集并在激活后釋放其表面和細胞內容物的特性，DePLT將目標蛋白的特異性配體與血小板中的熱休克蛋白90（HSP90）通過共價結合的方式連接，在出血部位靶向耗竭胞內或胞外的目標蛋白，啟動泛素-蛋白酶體系統和溶酶體途徑分別降解胞內蛋白和胞外蛋白。根據研究團隊發表在Nature Biotechnology[11]的論文，在術后乳腺癌小鼠模型中使用相應配體設計的DePLT，可有效降解細胞內BRD4或細胞外PD-L1，抑制癌癥復發或轉移。從PROTAC、分子膠再到在今年剛剛誕生的眾多全新平臺，如今的靶向蛋白降解技術正呈現出百花齊放的態勢。2024年，PROTAC療法正在向著獲批的目標推進；此外，更多新興靶向蛋白降解平臺雖然起步較晚、尚處于早期研發階段，但同樣展現出了治療潛力。以最近幾年剛剛出現在人們視野中的抗體偶聯降解劑（Degrader-antibody conjugates，DAC）為例，這項技術結合了PROTAC與抗體偶聯藥物（ADC）各自的優勢，將單克隆抗體、連接子和靶向蛋白降解劑連接，能夠有效提高藥物靶向性和生物利用度。目前，已有數款DAC候選藥物進入臨床試驗階段。其中，Orum Therapeutics公司的抗體-GSPT1降解劑ORM-5029成為首個進入臨床試驗階段的DAC候選藥物，用于治療HER2陽性實體瘤；此外，該公司開發的遞送至CD33陽性腫瘤的ORM-6151同樣處于1期臨床試驗階段。在方興未艾的DAC領域，藥明康德同樣走在行業前列，通過全新的DAC能力平臺為這類藥物的研發賦能。Orum Therapeutics公司的總裁及首席執行官SJ Lee博士就在一次專訪中談到：“與藥明康德的合作使得先導化合物優化周期縮短了幾天，大大加快了藥物發現工作。”從PROTAC到DAC，藥明康德持續為靶向蛋白降解藥物的研發作出貢獻，助力全球合作伙伴加速將創新療法造福病患。公開數據顯示，自2021年起，藥明康德在靶向蛋白降解領域的全球市場客戶覆蓋率達到66%。憑借獨特的CRDMO模式，藥明康德為客戶提供從研究（R）、開發（D）、到商業化生產（M）的一體化全流程服務：R（研究）環節使得藥明康德能夠立于產業最上游，從前沿進展中捕捉創新分子機遇；而D+M（開發+生產）能力又意味著能從上至下打通產業全鏈條，實現“端到端”的助力，提高新藥研發的速度、效率和成功率，并降低研發成本。
