在癌癥治療中，周期蛋白依賴性激酶（CDK）是一類熱門靶點(diǎn)。作為一類細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑，CDK調(diào)控著細(xì)胞周期的起始與終止、細(xì)胞凋亡、基因轉(zhuǎn)錄等多個(gè)過程。而一旦CDK活性異常，細(xì)胞在失去正常周期以及凋亡能力后就可能癌變。在CDK家族中，CDK4/6是最受關(guān)注的成員，多款選擇性CDK4/6抑制劑已經(jīng)在臨床上應(yīng)用于乳腺癌治療。此外，CDK9是RNA轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控因子，可以促進(jìn)多種癌癥驅(qū)動(dòng)基因的表達(dá)。因此，CDK9成為具有治療前景的潛在靶點(diǎn)。由于泛CDK抑制劑存在難以克服的毒性，選擇性CDK9抑制劑的開發(fā)被提上日程。目前，多款CDK9抑制劑正在臨床試驗(yàn)階段，例如用于治療惡性血液腫瘤的AZD4573正在2期臨床階段。截至目前，尚未有此類療法獲批上市，科學(xué)界也仍在尋找更加安全、有效的選擇性CDK9抑制劑。在一篇發(fā)表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的研究論文中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)、合成了一款新型臨床前候選藥物YK-2168，該分子表現(xiàn)出良好的CDK9選擇性，并且在臨床前試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗實(shí)體瘤效力以及良好的安全性。目前，YK-2168正處于1期臨床試驗(yàn)階段。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了新型的氮雜吲哚系列，其中就包括優(yōu)化工作的起點(diǎn)化合物1。在效力和選擇性檢驗(yàn)中，化合物1能夠強(qiáng)效抑制CDK9的酶活性，并且在白血病細(xì)胞系中表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤活性；不過，化合物1對(duì)CDK9的選擇性并不理想。接下來，研究團(tuán)隊(duì)在構(gòu)效關(guān)系研究中，先后以增強(qiáng)對(duì)CDK9的選擇性、提升化合物水溶性為目標(biāo)，進(jìn)行了一系列優(yōu)化工作。最終，化合物6b（也就是YK-2168）脫穎而出，不僅保持了優(yōu)秀的CDK9效力，而且相較于同工酶（CDK1和CDK2）的選擇性也得到了提高。此外，YK-2168還擁有良好的水溶性，適合靜脈給藥。由于出色的體外特性，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)YK-2168進(jìn)行了小鼠靜脈內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。根據(jù)論文，與兩款正在臨床階段的CDK9抑制劑相比，YK-2168有著更長(zhǎng)的藥物半衰期和更大的表觀分布容積（表明藥物在體內(nèi)分布更廣泛），這些結(jié)果說明YK-2168可能具有更好的組織暴露。基于良好的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)在白血病細(xì)胞系異種移植小鼠模型中，進(jìn)一步評(píng)估了YK-2168的體內(nèi)抗腫瘤活性。通過靜脈給藥后，YK-2168顯示出與另一款處于臨床階段的CDK9抑制劑相近的體內(nèi)抗腫瘤活性，并且具有良好的安全性。而在抗實(shí)體瘤效力的研究中，對(duì)胃癌細(xì)胞異種移植小鼠模型每周注射YK-2168后，藥物顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并且同樣表現(xiàn)出了良好的安全性。接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了YK-2168的抗腫瘤機(jī)制。經(jīng)過YK-2168處理后，CDK9底物水平顯著下降，并且下降幅度呈現(xiàn)劑量依賴性。給藥后24小時(shí)，CDK9調(diào)控基因MYC和Mcl1的蛋白表達(dá)也受到抑制，并且還誘導(dǎo)了癌細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果都支持了臨床上的間歇性給藥。綜合這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)基于差異化的選擇性、藥代動(dòng)力學(xué)特征、顯著的抗腫瘤活性和良好的安全性，選擇YK-2168作為臨床前候選藥物。在臨床前GLP安全性研究中，YK-2168已經(jīng)表現(xiàn)出清晰的安全性特征，并顯示出較高的安全指數(shù)。目前，評(píng)價(jià)YK-2168治療實(shí)體瘤以及淋巴瘤安全性和有效性的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
