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2024年12月31日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準了安斯泰來的佐妥昔單抗（Zolbetuximab，商品名Vyloy）在中國上市的申請。該藥物是一款針對Claudin 18.2（CLDN18.2）的特異性抗體，此次在中國獲得批準的主要用途是：作為一線治療方案，與含氟尿嘧啶類和鉑類藥物的化療組合使用，專門針對那些CLDN18.2陽性且人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期不可手術切除或轉移性胃腺癌及胃食管交界處（GEJ）腺癌患者。

胃癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均居高不下。據文獻報道，全球每年新增胃癌患者達95.2萬，其中69.1萬為中遠端胃癌（GA），26萬為胃食管交界處癌（GEJA）。這些患者中，約有70%一經發現就處于局部進展或晚期不可手術切除的狀態，主要為HER2陰性、局部晚期不可切除或轉移性GA/GEJA。這部分患者尚存在巨大的未被滿足的臨床治療需求。

傳統上，胃癌的治療方案主要包括手術切除、化療、放療以及免疫治療等。然而，對于晚期或轉移性胃癌患者，尤其是HER2陰性的患者，傳統治療方案的效果有限，且副作用較大。化療作為常用的治療手段，雖然可以延長患者的生存期，但往往伴隨著嚴重的毒副反應，影響患者的生活質量。因此，尋找新的、更有效的治療方法成為胃癌治療領域的重要課題。

近年來，隨著精準醫療和生物技術的不斷發展，靶向治療逐漸成為胃癌治療的新方向。靶向治療藥物能夠針對腫瘤細胞的特定靶點進行精準打擊，從而減少對正常細胞的損傷，提高治療效果。CLDN18.2作為一種在胃癌等消化道癌癥中高度表達的蛋白質，成為靶向治療的重要靶標。

佐妥昔單抗的作用機制主要通過激活兩種不同的免疫系統途徑來誘導癌細胞死亡。這兩種途徑分別是抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）。通過識別并綁定癌細胞表面的CLDN18.2抗原，佐妥昔單抗能夠激活人體免疫系統中的自然殺傷細胞（NK細胞）和巨噬細胞等，這些免疫細胞能夠識別并結合到被佐妥昔單抗標記的癌細胞上，從而誘導癌細胞的死亡。同時，佐妥昔單抗還能通過激活補體系統，引發一系列炎癥反應和細胞殺傷作用，進一步促進癌細胞的死亡。

與傳統的化療藥物相比，佐妥昔單抗具有顯著的優勢。首先，佐妥昔單抗能夠精準地靶向CLDN18.2陽性癌細胞，減少對正常細胞的損傷，從而降低毒副反應。其次，佐妥昔單抗通過激活免疫系統通路來誘導癌細胞死亡，具有更強的抗腫瘤活性。此外，佐妥昔單抗還可以與化療藥物聯合使用，提高治療效果，延長患者的生存期。

佐妥昔單抗的上市申請是基于兩項關鍵的3期臨床試驗--SPOTLIGHT和GLOW的結果。這兩項研究均為針對一線治療CLDN18.2陽性且HER2陰性的局部晚期不可手術切除或轉移性胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的全球性、多中心、隨機化、雙盲臨床試驗。

SPOTLIGHT試驗評估了佐妥昔單抗聯合mFOLFOX6（一種聯合治療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）與安慰劑聯合mFOLFOX6相比的治療效果。結果顯示，與接受安慰劑加上mFOLFOX6化療方案的患者相比，接受佐妥昔單抗與mFOLFOX6化療方案組合治療患者的無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）在統計上有明顯改善。相較于安慰劑對照組，試驗組患者的疾病惡化速度及死亡風險實現了24.9%的顯著下降，成功達到了本次試驗預設的主要療效指標。接受佐妥昔單抗組合治療的患者中位無進展生存期為10.61個月（vs 8.67個月），總生存期也獲得延長，中位總生存期為18.23個月（vs 15.54個月）。

GLOW試驗則評估了佐妥昔單抗聯合CAPOX（一種聯合化療方案，包括卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑聯合CAPOX相比的治療效果。結果顯示，相較于接受安慰劑聯合含鉑化療的患者群體，那些采納佐妥昔單抗與含鉑化療組合療法的患者，在無進展生存期（PFS）方面展現出了顯著的延長趨勢，其疾病惡化或面臨死亡的風險足足降低了31.3個百分點。尤為值得一提的是，GLOW研究成功達成了預設的無進展生存期這一核心研究終點。在接受佐妥昔單抗聯合化療的治療組中，患者的中位無進展生存期（PFS）顯著提升至8.21個月，相比之下，對照組的中位PFS僅為6.80個月。此外，該組合療法還展現出了延長患者總生存期（OS）的顯著效果，治療組的中位OS達到了14.39個月，而對照組的中位OS則為12.16個月。

此外，佐妥昔單抗的安全性也在臨床試驗中得到了驗證。雖然治療過程中可能出現一些不良反應，如惡心、嘔吐和食欲下降等，但這些不良反應大多輕微且可管理，停藥一段時間后通常能得到緩解。

佐妥昔單抗在胃癌治療領域具有顯著的臨床價值和廣闊的市場前景。中國胃癌患者人數接近全球總數的一半，且多數患者確診時已處于中晚期，治療難度大，預后不佳。CLDN18.2在胃癌細胞中高度表達，尤其在HER2陰性胃癌中，約38%的患者呈現CLDN18.2陽性，這使得佐妥昔單抗成為治療這類患者的潛在有效藥物。據安斯泰來內部預測，佐妥昔單抗在2030年的銷售峰值有望達到6.67~13.34億美元之間。這一預測基于佐妥昔單抗在多項全球多中心III期臨床試驗中展現出的顯著療效和安全性。

此外，隨著對CLDN18.2靶點研究的深入，相關藥物的研發也在不斷推進。目前，全球已進入臨床階段的CLDN18.2單抗產品有近20款，其中多款藥物正處于III期臨床試驗階段，如創勝集團的osemitamab、奧賽康藥業的ASKB-589等。這些藥物的研發將進一步豐富CLDN18.2靶點相關藥物的市場，為患者提供更多治療方案。

佐妥昔單抗的上市標志著胃癌治療領域取得了新的突破。這款創新藥物通過精準地靶向CLDN18.2陽性癌細胞，激活免疫系統通路，誘導癌細胞死亡，為胃癌患者提供了新的治療選擇。