第一三共的Trop2 ADC正在上演“貓鼠游戲”。當地時間12月27日，第一三共公司宣布，公司與阿斯利康聯合開發的靶向TROP2抗體偶聯藥物（ADC）DATROWAY®（德達博妥單抗）已在日本獲批，用于治療接受過化療后的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或復發性乳腺癌成人患者。Datroway是一款由人源化、靶向Trop2的單克隆抗體與創新DNA拓撲異構酶I抑制劑(DXd)連接的ADC，具有很強滲透細胞膜的能力。就在幾天前，12月24日，阿斯利康和第一三共宣布自愿撤回在歐盟提交的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）營銷授權申請（MAA），該藥物用于治療局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者，該申請基于TROPION-Lung01三期臨床試驗。作為ADC領域的明星企業，ADC無疑是第一三共的核心布局，也是其腫瘤領域的支柱。基于獨有的DXd ADC技術，第一三共目前共有6款ADC新藥臨床在研：DXd ADC（DS-8201/Enhertu）、Dato-DXd（DS-1062）、HER3-DXd（U3-1402/Patritumab deruxtecan）、DS-7300、DS-6000以及DS-3939，分別靶向HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6以及MUC1。同時，第一三共也在積極布局下一代ADC技術平臺，基于該技術平臺的Claudin6 ADC DS-9606當前已經進入臨床階段。當前，最引人矚目的莫過于處于第一梯隊的3款ADC。作為第一三共首款商業化ADC新藥，DS-8201目前已先后獲批乳腺癌、胃癌、NSCLC適應癥。基于其強大的實力，DS8201為第一三共帶來巨大商業價值，自首次獲批以來營收持續增長，2022財年營收已達5.84億美元，用時不到3年就已跨越10億美元大關，市場潛力巨大。據Nature Reviews Drug Discovery期刊發表的《The oncology market for antibody-drug conjugate》文章預測，預計到2026年DS-8201全球銷售額將達到62億美元，成為全球ADC藥物收入TOP1。除此之外，從已披露數據來看，Dato-DXd、HER3-DXd也有一定的市場潛力。據2022年財報，在這3款重磅ADC的助推下，第一三共更新了2025財年預期，在腫瘤學領域的銷售額從此前預估的至少6000億日元（按1 USD=105 JPY換算，約57億美元）提升到9000億日元（約85.7億美元）。這將對其實現2030年愿景更進一步，即在2030年成為躋身全球十大腫瘤藥物生產商。從適應癥布局來看，3款ADC正在廣泛而細致地覆蓋以NSCLC和乳腺癌為首癌種的各線治療，而這兩者正是全球發病和死亡TOP2的兩個癌種。對于TROP2 ADC（Dato-DXd），與同類產品Trodelvy首發適應癥為三陰乳腺癌不同，第一三共的策略是先攻占NSCLC。不管是針對無驅動基因突變NSCLC還是驅動基因突變NSCLC均有布局。在NSCLC領域，第一三共也在探索Dato-DXd與免疫檢查點抑制劑聯用的療效，且當前已有相關數據披露。目前，第一三共/阿斯利康和默沙東共達成了3項臨床研究的合作和供應協議，旨在評價Dato-DXd和K藥的聯合療法。當前ADC藥物管線研發布局中，在經典熱門靶點HER2之后，Trop-2已經成為企業關注的第2個熱點。近年來，全球TROP2 ADC藥物市場交易活躍，有多款新的TROP2 ADC藥物正在研發中。例如，映恩生物的DB-1305和和邁生物的NM-03等。數據顯示，全球共有55款靶向TROP2的偶聯藥物處于活躍開發狀態，其中2款已經獲批上市，分別是科倫博泰的蘆康沙妥珠單抗（SKB264）和吉利德的戈沙妥珠單抗（Trodelvy），還有1款處于上市申請階段。據統計，在當前ADC藥物管線研發布局中，TROP2是僅次于HER2在臨床數量和臨床階段領先的第二大靶點，市場競爭潛力巨大。由于TROP2在癌細胞中的高表達和在正常組織中的低表達，已成為一種極具吸引力的抗癌靶點。研究表明，TROP2在多種癌癥中均有高表達率：乳腺癌（80%）、肺癌（64%-75%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（89%）、宮頸癌（88.7%）和子宮內膜癌（84%）等，這為TROP2 ADC藥物市場潛力奠定了基礎。TROP2已吸引了眾多藥企布局，但由于該靶點下游信號通路和功能復雜，且表達具有明顯的瘤內異質性，藥物開發難度較大，失敗案例并不少見。比如，頂著“首款TROP2 ADC”之名的第一三共Trodelvy，也曾在開疆拓土中受挫。盡管該行業對ADC充滿熱情，但安全問題仍不可忽視，尤其是間質性肺病（ILD）。
去年7月，今次在日本上市的Dato-DXd在治療晚期NSCLC的III期臨床中期分析數據顯示，只達到了一個臨床終點，并可能存在安全性問題。具體來看，該藥只達到了PFS主要終點，OS數據不成熟，并沒有達到統計學顯著改善，且觀察到7例ILD（并未直接表明，通常為ILD）。由此可見，雖然目前Trop-2靶向ADC藥物在多種實體瘤中表現出優異的抗腫瘤活性，但其在臨床應用中仍面臨許多挑戰。比如由于惡性腫瘤的異質性和個體特異性，單獨使用一種治療藥物或療法很難取得更好的效果。目前，全球針對Trop2藥物的研發方興未艾。除了近年來大紅大紫的Trodelvy外，阿斯利康/第一三共的DS-1062亦在快馬揚鞭，窮追不舍。聚焦國內，云頂新耀、科倫藥業、君實生物、詩健生物、復旦張江等一批企業均深耕于Trop2 ADC。若是Trop2 ADC能繼續乘風破浪，拿下NSCLC領域，未來必然會獲得更大的想象空間。不過，不能忽略的一點是，在面臨著療效和安全性的雙重考驗之下，Trop2 ADC的未來也充滿著不確定性。面對Trop2靶點的誘惑，向前一步到底是“餡餅”還是陷阱？仍未可知。
