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根據世界衛(wèi)生組織的數據，隨著社會老齡化，全世界癡呆癥患者人數預計將從2019年的5500萬增加到2050年的1.39億。癡呆癥的發(fā)生是由于大腦中的神經細胞及其連接受到了損傷或喪失。阿爾茨海默病（AD）是引起癡呆癥的最常見原因，而在阿爾茨海默病患者中，女性數量為男性的2倍，并且女性罹患阿爾茨海默病的終生風險高于男性，疾病進展率大約高出3倍。有人提出，女性更容易患阿爾茨海默病可能是因為女性平均壽命更長。盡管后者是事實，但這實際上不足以解釋這種性別差異。

多發(fā)性硬化是另一類影響神經細胞的疾病，其主要特征是包裹神經纖維的髓鞘會遭到破壞——這種現象被稱為“脫髓鞘”，從而影響神經細胞之間的信號傳遞效率，導致認知、運動和其他神經系統(tǒng)問題。這種疾病的性別差異更為明顯，近4/5的患者為女性。

這些神經系統(tǒng)疾病的性別差異引起了科學家的關注。為什么女性的神經細胞更容易受傷，尤其是發(fā)生髓鞘的丟失？“生物性別與疾病易感性之間的關系非常微妙——除非我們揭示這些關系背后的機制，否則我們無法完全理解這些疾病，”美國威爾康奈爾醫(yī)學院的研究者Chloe Lopez-Lee博士認為。

在近期發(fā)表于《科學》的一篇研究論文中，Lopez-Lee博士與同事們在為脫髓鞘的性別差異尋找背后的機制時，發(fā)現了有助于在衰老和疾病過程中保護神經纖維的一種新方法。

研究人員在給實驗小鼠使用脫髓鞘劑后，發(fā)現老年小鼠也有明顯的性別差異：雌性小鼠的脫髓鞘和運動障礙更為嚴重。但在年輕小鼠中，對脫髓鞘劑的反應沒有明顯性別差異。

于是，為了區(qū)分這種差異是性染色體上的基因還是性腺激素的影響造成的，研究人員改用了一種名為“四核基因型”的特殊小鼠模型，包括性染色體為XX且具有卵巢或具有睪丸的小鼠，以及性染色體為XY且具有卵巢或具有睪丸的小鼠。然后，分別在這些老年小鼠接受脫髓鞘劑前后，分析其各類腦細胞的基因變化。

比較四種基因型的小鼠后，研究人員發(fā)現性腺激素和性染色體起著不同的作用。例如發(fā)生脫髓鞘后，卵巢的存在與細胞因子水平升高和脫髓鞘惡化有關；XY染色體則與小膠質細胞更明顯的形態(tài)變化有關，這種形態(tài)變化意味著免疫細胞對髓鞘的吞噬作用更強。行為學實驗還表明，XX染色體和卵巢的存在都會加劇脫髓鞘對動作表現的影響。此外，研究人員還觀察到，大腦的不同區(qū)域受脫髓鞘的影響也有性別差異。

研究人員接下來檢查了經過基因工程改造的老年小鼠，這些小鼠的大腦神經細胞中會形成異常的tau蛋白，并且攜帶了阿爾茨海默病的重要遺傳風險因素——APOE4等位基因。結果在這些小鼠中，研究人員觀察到雄性表現出更嚴重的脫髓鞘，與此同時，這些小鼠有更嚴重的炎癥反應，比如干擾素（IFN）信號增強。

進一步追蹤與干擾素反應有關的免疫基因，研究人員注意到了位于X染色體上的一條基因，該基因表達的toll樣受體（TLF7）參與調控免疫反應的信號傳導，是炎癥性脫髓鞘的驅動因素。

實驗顯示，TLR7的缺失可以消除性別差異，同時可以防止脫髓鞘。敲除Tlr7基因能消除老年雄性小鼠的過度干擾素反應，也減少了脫髓鞘劑對老年雄性和雌性小鼠造成的脫髓鞘傷害及運動功能障礙。小分子抑制劑同樣有效：在tau蛋白異常聚集的阿爾茨海默病小鼠模型中使用抑制TLR7活性的化合物，可以減少小鼠的髓鞘損傷，并防止異常tau蛋白誘導的后肢麻痹。

根據這些結果，研究小組推斷TLR7可能是預防阿爾茨海默病以及其他脫髓鞘腦病的治療靶點，因此他們計劃開發(fā)一種能更好作用于腦細胞的抑制劑進一步測試。

論文總結說：“在衰老和tau蛋白病理中的脫髓鞘現象，尤其是在攜帶APOE4 等位基因的情況下，性別是一個關鍵的調節(jié)因素，所觀察到的性別差異由性腺激素、性染色體及其相互作用以細胞類型特異性和腦區(qū)特異性的方式驅動。”隨著對性別在疾病機制中扮演的角色有更深入的理解，研究者強調，未來在為阿爾茨海默病等有性別差異的神經系統(tǒng)疾病研發(fā)療法時也需要考慮性別因素。