寡核苷酸藥物正在以前所未有的速度蓬勃發展，并在2024年繼續引領新一波創新浪潮。在中國，這一領域同樣在2024取得諸多新進展。寡核苷酸療法是一類基于短核苷酸序列的新興治療模式，它們作用于基因轉錄和翻譯的過程，旨在調節細胞中特定RNA或DNA分子的表達或功能。這類療法具有調節過去被認為“不可成藥”靶點的潛力，且因其快速的臨床開發周期而備受關注。常見的寡核苷酸療法包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）以及核酸適配體等，這種創新治療模式在治療遺傳疾病、癌癥和傳染病方面展現出了巨大的潛力。從2024年來看，寡核苷酸療法領域是重要投資方向之一。根據即刻藥數，2024年（截至12月3日），全球范圍內至少70家擁有寡核苷酸藥物技術或管線的公司完成新一輪融資，累計總額超27億美元。其中有不少初創公司在早期就獲得高額融資。例如，專注于開發RNA療法以治療腎臟疾病的Borealis Biosciences走出隱匿模式，在A輪籌集1.5億美元，諾華也參與其中并與其達成潛在超7.5億美元合作；推進配體-siRNA共軛藥物研發的Judo Bio正式啟航并完成1億美元種子輪和A輪融資；致力于擴大RNAi療法應用的City Therapeutics首次亮相便完成1.35億美元A輪融資；擁有多款siRNA和ASO管線的Alys Pharmaceuticals獲得1億美元種子輪融資，等等。在中國，今年也有超20家擁有寡核苷酸療法技術或管線的公司獲得融資。例如，大睿生物獲得3500萬美元A+輪融資，以推進代謝性疾病和中樞神經退行性疾病siRNA療法的開發；浩博醫藥完成3700萬美元A輪融資，用于推進乙肝治療領域ASO療法的開發；炫景生物完成超億元人民幣天使+輪融資，用于siRNA藥物的臨床研究等。這些融資事件的背后，不乏禮來亞洲基金、元生創投等知名機構。
在創新藥全球化交易合作的趨勢下，寡核苷酸領域同樣活躍。全球范圍內，寡核苷酸新藥領域達成了至少20多項交易，其中不乏大額交易。例如，諾和諾德斥資約10.25億歐元收購Cardior Pharmaceuticals，獲得其一款靶向微RNA的反義寡核苷酸療法（ASO）在研項目，該項目處于治療心力衰竭的臨床開發中。QurAlis與禮來就一款剪接調節ASO療法達成超6億美元的全球許可協議，用于肌萎縮性側索硬化癥（ALS）等神經退行性疾病。Arrowhead Pharmaceuticals與Sarepta Therapeutics更是達成潛在百億美元的全球合作，聯手推動十余個RNAi研發項目，以治療肌肉、中樞神經系統和肺部的罕見遺傳病。在這些交易中，也有不少中國公司的身影。例如，瑞博生物與勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）達成超20億美元合作，共同開發針對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的RNAi療法；舶望制藥與諾華簽署了潛在總額高達41.65億美元的合作協議，共同開發針對心血管疾病的siRNA藥物；三迭紀醫藥與BioNTech達成總金額超過12億美元的合作，從而基于3D打印藥物技術開發口服RNA藥物等。這些投資和布局，反映了寡核苷酸藥物的治療潛力，也體現了資本市場和產業對這一領域發展前景的信心。管線持續推進，2024年至少16款寡核苷酸1類新藥在中國首次邁入臨床得益于持續不斷的研發投入，全球寡核苷酸研發管線持續推進。Insight數據庫顯示，截至2024年12月3日，全球范圍內約400個寡核苷酸療法研發管線項目處于臨床開發階段。根據最新論文報道[1]，目前全球范圍已有17款寡核苷酸藥物獲批上市，包括反義寡核苷酸（ASO）藥物， 小干擾核酸（siRNA）藥物和適配體，這些藥物中約94%為2016年之后獲批上市。與此同時，進入臨床研究階段的寡核苷酸藥物管線數量也在2013年來出現顯著激增，彰顯這一前沿創新方向發展的迅猛態勢。在中國，眾多公司/研究機構布局寡核苷酸療法領域，正推動數百條管線的開發，大部分項目處于臨床前，超60項進入臨床開發。其中，恒瑞醫藥、信達生物、君實生物、正大天晴、石藥集團等知名藥企均有在研管線處于臨床開發階段。尤其在2024年，寡核苷酸藥物研發進程加速推進。除了臨床研究的持續推進，根據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示信息，今年以來至少16款寡核苷酸1類新藥首次在中國獲批臨床，邁入臨床開發階段。其中，大多為siRNA藥物，也含有反義寡核苷酸（ASO）以及球形核酸（SNA）等。在適應癥方面，近半（7款）擬開發治療各類心血管疾病，其他還包括炎癥性疾病、感染性疾病、罕見神經系統疾病和癌癥等多個領域。例如，圣因生物與信達生物共同開發的siRNA藥物SGB-3908于今年7月獲批臨床，擬用于治療原發性高血壓。吉盛澳瑪的小核酸鼻用噴霧藥物IAMA-001于今年3月獲批臨床，并于7月與君實生物達成潛在15億元人民幣的許可合作。恒瑞醫藥的siRNA在研新藥HRS-9563注射液于10月獲批臨床，擬用于治療高血壓。這里不再一一列舉。盡管寡核苷酸領域正在快速發展，但與傳統意義上的小分子相比，這類新分子藥物研發和生產的技術門檻更高，從分子設計到純化分析等環節均充滿挑戰。而合同研發和生產機構（CXO）在這一領域發揮著重要作用。例如，在前述提到的2024年在中國首次獲批IND的16款寡核苷酸類1類新藥中，藥明康德化學業務旗下專注于寡核苷酸和多肽一體化服務的WuXi TIDES平臺就賦能了其中的4款。作為全球支持寡核苷酸療法研發的重要CRDMO賦能平臺，藥明康德始終緊跟科學進步，持續建設相關能力。公開信息顯示，自2017年起，藥明康德便對寡核苷酸技術領域進行了深入研究，并通過技術迭代和能力升級，不斷提升服務能力。例如在生物學業務方面，2023年藥明康德生物學平臺開發了支持 RNA 編輯以及支持多肽篩選和新藥發現的 DNA 編碼化合物庫等，為賦能客戶核酸藥物的研發提供了有力支持。與此同時，藥明康德化學業務的寡核苷酸發現合成服務，涵蓋所有類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯物，支持從序列設計到臨床前候選藥物（PCC）篩選。憑借在化學業務上20年的豐富經驗，以及充足的產能和商業化能力和經驗，藥明康德各團隊可以無縫銜接快速擴大到任何規模，滿足從臨床前、臨床到商業化階段的多樣化需求。目前，藥明康德擁有20多條寡核苷酸生產線可支持不同規模生產，同時還計劃增加更多生產線。除了化學能力，藥明康德還提供各種劑型和灌裝形式的制劑開發和生產服務等，助力客戶加速推進寡核苷酸藥物研發進程。例如在杜氏肌營養不良癥（DMD）領域，目前藥明康德正在賦能全球3款用于DMD治療的新一代寡核苷酸藥物的臨床開發。這些藥物分別為PMO（嗎啉代反義寡核苷酸）與PPMO（多肽-PMO偶聯物）。這類療法對于患者意義非凡，但研發難度極大。其中，PMO涉及嗎啉代寡核苷酸，其合成和生產過程艱巨；PPMO則更為復雜，需要將PMO與多肽進行偶聯。而藥明康德具備PMO單體、PMO、多肽、PPMO偶聯及制劑開發的綜合能力。依托大量知識經驗的積累和洞見，藥明康德通過不斷優化工藝和內部整合流程，以一體化服務，在3年內將PMO類藥物活性成分成本降低了60%，并加快進程大幅縮短了研發時間，其中一款PPMO療法從藥物活性成分（API）開發、制劑開發到IND僅耗時11個月。這些能力建設，對于推進寡核苷酸藥物研發進程并更快造福病患至關重要。總的來說，在即將收尾的2024年，寡核苷酸藥物以其獨特的治療策略和創新潛力，繼續展現出強大生命力和廣闊發展前景。隨著相關技術的不斷迭代和創新，以及CXO機構的堅實支持，我們相信，未來這一領域將為醫藥健康產業注入更多發展動力，更為患者帶來更多福音。
