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細(xì)胞和基因療法（CGT）已經(jīng)在治療多種血液癌癥和罕見(jiàn)遺傳病領(lǐng)域展現(xiàn)出驚人的療效。這一治療模式有望通過(guò)一次治療，給患者帶來(lái)治愈的希望。然而，CGT療法的治愈性潛力仍然需要試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，而且與傳統(tǒng)小分子和生物制品療法相比，CGT療法制造流程復(fù)雜，如何改良制造工藝，提高療法可及性也是業(yè)界關(guān)注的挑戰(zhàn)之一。在正在舉行的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上。多家公司公布了展現(xiàn)CGT療法治愈性潛力的數(shù)據(jù)，并且提出了改良CAR-T細(xì)胞療法制造工藝的新策略。今天這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這些最新進(jìn)展。

療效持續(xù)長(zhǎng)達(dá)近5年，首款獲批CRISPR基因編輯療法展現(xiàn)治愈潛力

Vertex Pharmaceuticals公司在ASH年會(huì)上公布了與CRISPR Therapeutics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CRISPR基因編輯療法Casgevy的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果顯示了Casgevy的持久療效。Casgevy是一款自體細(xì)胞療法，它利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，在體外對(duì)來(lái)自患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行編輯，使血紅細(xì)胞生產(chǎn)高水平的胎兒血紅蛋白。

在治療鐮刀型細(xì)胞貧血病（SCD）患者的臨床試驗(yàn)中，93%（39/42）的可評(píng)估患者至少連續(xù)12個(gè)月沒(méi)有出現(xiàn)血管閉塞危象（VOCs），中位無(wú)VOC時(shí)間為30.9個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)到59.6個(gè)月。

在輸血依賴(lài)性β地中海貧血（TDT）患者中，98%（53/54）可評(píng)估患者達(dá)到至少12個(gè)月不需要輸血。中位無(wú)需輸血持續(xù)時(shí)間為34.5個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)到64.1個(gè)月。

約90%患者療效維持超過(guò)42個(gè)月，基因療法長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布

bluebird bio公司在ASH年會(huì)上公布了其基因療法Lyfgenia治療鐮刀型細(xì)胞貧血病患者的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。Lyfgenia是一款治療SCD的一次性基因療法，將表達(dá)改良形式的β-珠蛋白的轉(zhuǎn)基因添加到患者自身的造血干細(xì)胞中，讓他們的紅細(xì)胞可以產(chǎn)生能夠抵抗血紅細(xì)胞鐮刀化的血紅蛋白，從減少鐮狀紅細(xì)胞、溶血和其他并發(fā)癥。它在2023年獲FDA批準(zhǔn)，治療12歲及以上患有鐮刀型細(xì)胞貧血病且有血管閉塞事件（VOE）史的患者。

長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示：截至2024年7月，所有患者穩(wěn)定表達(dá)改良形式的β-珠蛋白，在無(wú)需輸血的情況下總血紅蛋白水平為12.4 g/dL。

• 94.7%（36/38）的可評(píng)估患者在接受治療后6-18個(gè)月期間達(dá)到嚴(yán)重VOE完全消失的目標(biāo)，中位維持時(shí)間為42.3個(gè)月。

• 86.8%（33/38）的可評(píng)估患者達(dá)到所有VOE完全消失的目標(biāo)，中位維持時(shí)間為42.4個(gè)月。

• 100%（10/10）的兒科患者達(dá)到所有VOE完全消失的目標(biāo)。

此外，bluebird bio公司公布了一項(xiàng)在有中風(fēng)病史的SCD患者中的研究結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在6名有中風(fēng)病史的SCD患者中，接受Lyfgenia治療后沒(méi)有任何患者再度出現(xiàn)中風(fēng)，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間達(dá)到9年，中位隨訪時(shí)間為6.5年。

7天完成自體CAR-T細(xì)胞制造和回輸，CAR-T療法完全緩解率可達(dá)100%

Galapagos公司在ASH年會(huì)上報(bào)告了在研CAR-T療法GLPG5101的1/2期臨床試驗(yàn)ATALANTA-1的最新結(jié)果。GLPG5101是一款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，采用該公司創(chuàng)新的去中心化細(xì)胞療法制造平臺(tái)生產(chǎn)。

通常自體CAR-T療法的制造流程需要從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞，然后運(yùn)送到中心制造基地進(jìn)行改造和檢測(cè)，再冷凍運(yùn)送到患者接受治療的醫(yī)院，解凍回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。整個(gè)過(guò)程耗時(shí)較長(zhǎng)，不但可能導(dǎo)致患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展而失去接受治療的機(jī)會(huì)，冷凍和解凍過(guò)程也可能影響細(xì)胞療法的活性。

Galapagos的去中心化制造平臺(tái)直接在患者接受治療的醫(yī)院進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法的制造，無(wú)需冷凍保存，有潛力給患者輸注具有干細(xì)胞特性的新鮮早期記憶T細(xì)胞，從分離患者T細(xì)胞到將CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的中位時(shí)間只需7天。

初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，96%（47/49）的患者獲得了這種創(chuàng)新制造工藝制造的CAR-T療法的治療，91.5%（43/47）的患者在7天內(nèi)接受治療，CAR-T細(xì)胞無(wú)需冷凍保存，患者也無(wú)需接受橋接治療（bridging therapy，在CAR-T療法制造期間控制疾病進(jìn)展的療法）。

在套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者中，100%（8/8）的患者達(dá)到完全緩解。在邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和濾泡性淋巴瘤（FL）患者中，95%（20/21）患者獲得完全緩解。

在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，客觀緩解率為69%（9/13），完全緩解率為54%（7/13）。在接受高劑量GLPG5101治療的7名患者中，客觀緩解率為86%，完全緩解率為71%。

無(wú)需冷凍，CD19/CD20靶向CAR-T療法關(guān)鍵性2期臨床結(jié)果發(fā)布

Miltenyi Biomedicine公司在ASH年會(huì)上發(fā)布了在研CAR-T細(xì)胞療法zamtocabtagene autoleucel（zamto-cel）的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果。這款細(xì)胞療法同時(shí)靶向CD19和CD20抗原，有望解決腫瘤細(xì)胞通過(guò)丟失CD19或CD20抗原對(duì)靶向單一靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。此外，這款細(xì)胞療法的制造流程中也不需要冷凍保存CAR-T細(xì)胞，患者在細(xì)胞制造期間就開(kāi)始清除自身淋巴細(xì)胞的預(yù)治療，在14天內(nèi)完成從獲得患者的自體T細(xì)胞到將CAR-T療法回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的整個(gè)過(guò)程。

中期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受過(guò)至少兩種前期治療的復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者中，91.3%的患者成功接受未經(jīng)過(guò)冷凍保存的新鮮CAR-T細(xì)胞療法的治療。在59名可評(píng)估患者中，客觀緩解率達(dá)到72.9%，完全緩解率達(dá)到49.2%。6個(gè)月和12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為55%和42%。

CGT療法作為新興的治療模式，正在為更多患者帶來(lái)一次治療，長(zhǎng)久治愈的可能。ASH年會(huì)上報(bào)告的最新結(jié)果，不但展現(xiàn)了這類(lèi)療法的治愈性潛力，也顯示了業(yè)界在改善療法制造工藝，更快速將療法遞交給患者的努力。

期待細(xì)胞與基因療法終將逾越現(xiàn)有的障礙，發(fā)揮全部的潛能，讓一次治療、長(zhǎng)久有效、潛在治愈的未來(lái)，真正來(lái)到每一位患者的身邊。