根據(jù)PDUFA的預(yù)期目標日期，預(yù)計12月，美國FDA將對7款創(chuàng)新藥物的批準做出監(jiān)管決定，本文將對這些療法進行相關(guān)介紹。Garadacimab是一種新型FXIIa抑制性單克隆抗體（FXIIa mAb），被設(shè)計以每月一次皮下注射的方式用于HAE相關(guān)發(fā)作的預(yù)防性治療。當(dāng)FXII被激活時，它會啟動導(dǎo)致水腫形成的級聯(lián)反應(yīng)。與靶向下游介質(zhì)的其他HAE治療相比，garadacimab能夠獨特地抑制血漿蛋白FXIIa，將HAE的級聯(lián)反應(yīng)從源頭進行抑制。FDA和歐洲藥品管理局（EMA）均已授予garadacimab孤兒藥資格。CSL還在研究garadacimab用于HAE以外的其他適應(yīng)癥，包括特發(fā)性肺纖維化——FXIIa抑制可能在改善此類患者的臨床結(jié)局方面發(fā)揮重要作用。根據(jù)近期發(fā)布的3期臨床研究VANGUARD的數(shù)據(jù)，與安慰劑組相比，每月使用一次garadacimab的患者的HAE月發(fā)作率在統(tǒng)計學(xué)上較低——平均發(fā)作率降低86.5%，中位發(fā)作率降低100%，調(diào)整基線發(fā)作率后的平均發(fā)作率降低89.2%。總體而言，在為期6個月的試驗中，大多數(shù)（61.5%）使用garadacimab的患者無發(fā)作，而安慰劑組的患者均有發(fā)作；與預(yù)處理階段相比，74.4%使用garadacimab的患者發(fā)作減少≥90%。除此之外，該研究還表明，garadacimab具有良好的安全性和耐受性特征，未發(fā)生不良事件導(dǎo)致的治療中止。適應(yīng)癥：家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）公司名稱：Ionis PharmaceuticalsOlezarsen是一種在研反義寡核苷酸療法，旨在抑制機體產(chǎn)生載脂蛋白C-III（apoC-III）——這是一種在肝臟中產(chǎn)生的、可調(diào)節(jié)血液中甘油三酯（TG）代謝的蛋白。美國FDA于2023年第1季度授予了olezarsen治療FCS的快速通道資格，并于2024年2月授予該療法孤兒藥資格和突破性療法認定（BTD）。FDA預(yù)計在2024年12月19日前完成審評。臨床3期臨床試驗結(jié)果顯示，在接受治療6個月時，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的apoC-III水平降幅為74%，而在12個月時，這一降幅增加至81%。與基線相比，接受olezarsen治療6個月的患者，其TG水平（經(jīng)安慰劑調(diào)整）顯著降低，降幅為44%（p<0.001）。接受治療第6個月到第12個月期間，olezarsen可持續(xù)降低TG水平，經(jīng)安慰劑調(diào)整的TG水平降低了59%。此外，與安慰劑組相比，接受olezarsen治療的患者在整個12個月的研究期間急性胰腺炎（AP）的發(fā)生率顯著降低，使用olezarsen后距首次AP發(fā)作的時間大幅延長。經(jīng)安慰劑調(diào)整后，接受olezarsen治療的患者自基線至12個月期間的全因住院率降低了84%。在安全性方面，olezarsen在研究中顯示出良好的安全性和耐受性。Glepaglutide是一種長效GLP-2類似物，正在開發(fā)作為SBS的潛在治療選擇。正在開發(fā)的glepaglutide是一種裝于自動注射器中的液體產(chǎn)品，設(shè)計用于每周兩次的皮下給藥，旨在減少或消除SBS患者對腸外支持的需求。美國FDA已授予該療法治療SBS的孤兒藥資格。根據(jù)3期臨床試驗EASE-1的結(jié)果，該研究在106例每周至少3天依賴腸外營養(yǎng)支持（PS）的SBS腸衰竭患者中，評估了皮下給藥10 mg glepaglutide與安慰劑相比的安全性和療效。分析顯示，與安慰劑相比，每周兩次glepaglutide給藥在第24周顯著降低患者每周PS所需總液體體積（P=0.0039）。具體來說，第24周時，每周兩次接受glepaglutide治療患者的PS液體體積較基線平均降低5.13公升/周。安慰劑治療僅導(dǎo)致所需PS液體體積降低2.85公升/周。對于接受每周兩次glepaglutide治療的患者，14%的患者（n=5）實現(xiàn)不再需要PS輔助治療，而安慰劑治療患者均不能停用PS。在安全性方面，glepaglutide顯示具良好安全性與耐受性。在試驗中最常報告的不良事件為注射部位反應(yīng)和胃腸道事件。活性成分：Diazoxide choline（DCCR）適應(yīng)癥：Prader-Willi綜合征（PWS）DCCR是一種含有二氮嗪膽堿（diazoxide choline）的創(chuàng)新專有緩釋劑型，每日口服一次。DCCR開發(fā)項目的數(shù)據(jù)支持來自五項在健康志愿者中完成的1期臨床研究和3項完成的2期臨床研究，其中一項是在PWS患者中進行的。在PWS的3期臨床開發(fā)項目中，DCCR在解決PWS的標志性癥狀暴食癥以及其他幾種癥狀（如攻擊性/破壞性行為、脂肪質(zhì)量和其他代謝參數(shù)）方面顯示出可喜的效果。目前，DCCR已在美國和歐盟獲得治療PWS的孤兒藥資格，并且在美國獲得快速通道資格認定。今年4月，美國FDA授予DCCR突破性療法認定，用于治療4歲及以上經(jīng)基因檢測確認的PWS患者的高食欲癥。這一認定是基于對3期臨床試驗初步數(shù)據(jù)的評估，F(xiàn)DA認為DCCR可能在具有臨床意義的終點上與現(xiàn)有療法相比，顯示出顯著改善。公司名稱：Checkpoint TherapeuticsCosibelimab是一種完全人源化、具有高親和力的單克隆抗體，可直接與PD-L1結(jié)合，從而阻斷其與PD-1以及B7.1受體的相互作用，進而除去PD-L1對CD8陽性T細胞的抑制效果，恢復(fù)其毒殺性T細胞反應(yīng)。新聞稿指出，cosibelimab與目前上市的PD-1和PD-L1抗體的潛在差異在于它具有持續(xù)的、超過99%的目標腫瘤占位率（tumor occupancy），可以重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，此外它還具有能夠誘導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC）的功能性Fc結(jié)構(gòu)域，從而在某些腫瘤類型中發(fā)揮更為強大的療效。根據(jù)此前發(fā)布的針對局部晚期和轉(zhuǎn)移性cSCC的關(guān)鍵性研究的長期數(shù)據(jù)，隨著時間的推移，接受cosibelimab治療的患者的病情緩解程度加深，完全緩解率大幅高于先前的報道。此外，隨著時間的推移，緩解持續(xù)穩(wěn)定，晚期cSCC組和轉(zhuǎn)移性cSCC組患者的中位緩解持續(xù)時間尚未達到。此外，該療法表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，只有2%的患者發(fā)生了嚴重的免疫相關(guān)不良事件（irAE），不到1%的患者因任何程度的irAE而中斷治療，這兩個比例都大幅低于目前批準的免疫療法。適應(yīng)癥：ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）Ensartinib是一款新型強效、高選擇性的新一代ALK抑制劑，由貝達藥業(yè)及其控股子公司Xcovery Holdings共同開發(fā)。在體外試驗中，這款抑制劑可以強效抑制ALK的多種突變體。在1/2期臨床試驗中，ensartinib已經(jīng)顯示出對ALK陽性NSCLC患者的積極臨床活性。Ensartinib的新藥申請（NDA）遞交是基于eXalt3研究的成果。eXalt3是一項全球性隨機3期臨床研究，旨在評估ensartinib與活性對照藥物在一線治療ALK陽性NSCLC患者中的療效和安全性。根據(jù)2021年9月發(fā)表在JAMA Oncology的研究結(jié)果，ensartinib在治療ALK陽性NSCLC患者全身性和顱內(nèi)疾病方面均顯示出優(yōu)于活性對照藥物的療效。適應(yīng)癥：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）公司名稱：Neurocrine BiosciencesCrinecerfont是一種在研口服、選擇性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體（CRF1）拮抗劑，通過激素非依賴性機制減少和控制過量的腎上腺雄激素，用于治療因21-羥化酶缺乏癥導(dǎo)致的先天性腎上腺增生。研究顯示，拮抗腦垂體中的CRF1可降低促腎上腺皮質(zhì)激素水平，進而減少腎上腺雄激素的生成，并可能減少與經(jīng)典CAH相關(guān)的癥狀。根據(jù)去年公布的3期CAHtalyst兒科研究數(shù)據(jù)，在糖皮質(zhì)激素（GC）穩(wěn)定后，與安慰劑相比，crinecerfont治療使得患者在第4周時的血清雄烯二酮較基線統(tǒng)計學(xué)顯著降低（p=0.0002）。此結(jié)果與3期CAHtalyst成人研究的結(jié)果一致，表明crinecerfont在不同年齡段的患者中均顯示出療效。在第28周時，與安慰劑相比，crinecerfont治療使得患者在維持雄激素控制的同時，其每日所需糖皮質(zhì)激素劑量百分比的降低具統(tǒng)計學(xué)顯著性（p<0.0001）。約30%接受crinecerfont治療的受試者在維持雄激素控制的同時達到了生理GC劑量的降低，而接受安慰劑治療的受試者為0%。此外，crinecerfont還在研究中展現(xiàn)出了良好的安全性與耐受性。
