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2024年11月21日，英矽智能宣布，公司自主研發的小分子創新藥ISM5939已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的IND批件，用于治療實體瘤。ISM5939是一款口服ENPP1抑制劑，有望實現每日一次（QD）給藥，具有"同類最佳"的治療潛力。

ISM5939的快速問世，得益于英矽智能的Pharma.AI平臺。平臺中生成式AI引擎Chemistry42在分子設計中效率極高，從項目啟動到先導化合物僅用3個月時間，遠超傳統開發模式。

2023年5月，英矽智能提名ISM5939為臨床前候選化合物，臨床前實驗結果顯示ISM5939展現出強大的抗腫瘤效果，具有良好安全性特征、體外ADMET特性和體內藥代動力學（PK）特征，有望為腫瘤免疫和低磷酸酯酶癥（HPP）提供新的治療選擇。

以英矽智能首款AI藥物ISM001-055為例。ISM001-055靶向致命罕見病特發性肺纖維化（IPF），該疾病以成纖維細胞增殖和大量細胞外基質沉積導致的肺功能受損為特征，確診后的中位生存期僅為2-3年。目前，僅有不足30%的患者能從已經獲批的針對性療法中獲益，且IPF的發病率還在以驚人的速度不斷增長，標志著大量未被滿足的臨床需求。

為搭建最初的疾病靶點假說，研發團隊采用隸屬英矽智能Pharma.AI平臺的靶點發現引擎PandaOmics，首先在按照年齡和性別注釋的組學數據和臨床數據集上進行訓練，再利用2016年發表在Nature Communications的iPANDA算法，通過深度特征合成、因果關系推斷和全新通路重建提名潛力靶點。此后，團隊融合自然語言處理（NLP）引擎，基于涵蓋專利、出版物、研發基金、臨床試驗等文本數據的百萬級文件進行新穎性評估和疾病-靶點關聯度評分。

在PandaOmics平臺揭示的20個潛力靶點中，Traf2 和 Nck 相互作用激酶（TNIK）脫穎而出，最終被確定為重點研究對象。歷史研究已經說明TNIK和WNT、TGF-β、Hippo、JNK、NF-k等纖維化驅動通路相關，然而并未提出TNIK作為IPF潛在治療靶點的可能性。此后，團隊利用健康肺組織和IPF患者纖維化肺組織的單細胞基因表達數據集驗證了 TNIK 與 IPF 的相關性，并證實了 TNIK 在纖維化組織中的富集。

靶點確定后，團隊利用同屬于Pharma.AI的生成化學平臺Chemistry42，采用基于結構的藥物設計（SBDD）策略，生成了一種安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。平臺同時采用30個生成式AI模型進行化合物設計，構成虛擬結構庫，并接收專業研發團隊的反饋進一步優化虛擬篩選過程。多次篩選后，TNIK ATP結合位點被選為目標結合口袋，其中一個具有潛力的先導化合物表現出了優良的活性，IC50值達到納摩爾級別。

基于上述化合物從頭生成步驟，研發團隊開展進一步優化，在提高溶解度、優化ADME特性、減低毒性的同時，保留候選分子對TNIK靶點的強大親和力，最終于2021年初提名ISM001-055為臨床前候選化合物（PCC）。此時距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點，僅僅過去了18個月。值得一提的是，ISM001-055在多種纖維化動物模型中獲得了驗證，標志著AI驅動的藥物發現由理論成為現實。在誘導肺纖維化的小鼠和大鼠中，ISM001-055通過降低成纖維細胞活化、減少纖維化蛋白沉積、減輕肺部炎癥改善肺功能。此外，ISM001-055還在兩個體內模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化，表現出泛纖維化抑制效用，表明了潛在的適應癥擴展機會。

胞外核苷酸焦磷酸酶／磷酸二酯酶家族（ENPP）是一類具有相同保守結構的胞外蛋白。迄今為止，已有７個家族成員被鑒定（ENPP1-7）；其中，ENPP1、ENPP3、ENPP4和ENPP5水解核苷酸，而ENPP2、ENPP6和ENPP7通過催化結構域進化為磷酯酶。

ENPP1在許多組織中表達，是胞外環磷酸鳥苷-腺苷合成酶最主要的水解酶，因此，在心血管、神經、免疫、肌肉骨骼、激素和血液功能等調節中起重要作用。ENPP1高表達與腫瘤轉移、免疫逃逸、多癌種較差預后相關。

研究結果顯示，ENPP1抑制劑可通過調節胞外cGAMP水平激活cGAS-STING通路，進而增強宿主免疫系統抗腫瘤效果。有研究表明，ENPP1可能是乳腺癌中腫瘤免疫逃逸的驅動因素。故患者ENPP1的表達水平，可以作為臨床研究中的依據，甚至作為區分患者的生物標志物。

STING是腫瘤免疫的潛在靶點，激活STING可促進腫瘤免疫。但目前披露的STING激動劑的臨床療效不佳，促使人們尋找其他激活STING的治療方案，ENPP1就是其中一個。在腫瘤中，STING被2′3'-cGAMP激活，通過分泌干擾素介導天然免疫和非天然免疫過程。ENPP1是目前發現的唯一能夠水解2′3'-cGAMP的酶，抑制ENPP1可以促進STING的激活。

由于2′3′-cGAMP是胞質DNA經酶催化生成，DNA正常情況下在細胞核和線粒體中，僅在病原體入侵、腫瘤等病理情況才會進入胞質中。正常細胞不含2′3'-cGAMP，STING信號通路沒有活性，也不能通過對ENPP1的抑制激活STING信號通路，所以ENPP1抑制劑能夠選擇性地激活腫瘤細胞和腫瘤微環境中其他細胞的STING信號通路，實現高選擇性。

ENPP1抑制劑可以通過防止細胞外的cGAMP被降解來激活細胞內的STING信號通路，同時減少免疫抑制分子腺苷的生成。所以ENPP1抑制劑在腫瘤免疫治療中可以起到"一箭雙雕"、"一石二鳥"的作用。

ENPP1仍然是一個較為新穎的藥物靶點。據不完全統計，目前在全球研的ENPP1抑制劑約20余種，僅有5款進入臨床階段，其中4款針對的領域為腫瘤，1款針對的是罕見病領域。ENPP1抑制劑與放療聯用在動物模型上取得較好的效果，還可以與免疫檢查點抑制劑及PARP抑制劑聯用。

其中進展最快的是Inozyme Pharma開發的INZ-701，已進入3期臨床。INZ-701是一種重組Fc融合蛋白，正在開發中作為ENPP1酶替代療法，用于治療血管、軟組織和骨骼的罕見疾病。在臨床前研究中，這種實驗性療法已顯示出預防病理性礦化和內膜增生的潛力，這些問題可導致如ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥和鈣化防御等毀滅性遺傳疾病的發病率和死亡率。目前，INZ-701已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予了孤兒藥名稱，用于治療ENPP1缺乏癥。今年7月，INZ-701還被FDA授予用于治療ABCC6缺乏癥的快速通道資格認定。

INZ-701正在進行3期臨床開發，用于治療ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥和鈣化防御。2024年4月，Inozyme Pharma宣布了其在成人ABCC6缺乏癥患者中進行的INZ-701持續第1/2期試驗的積極頂線安全性和免疫原性數據。在血管病理學、視覺功能和患者報告結果（PROs）方面觀察到了臨床改善。

RBS 2418是由Riboscience LLC公司研發的口服ENPP1抑制劑，目前處于臨床1期。2023 ESMO大會上發布了一項1期劑量遞增試驗探索了RBS2418單獨或聯合帕博利珠單抗在難治性實體瘤中的應用。研究結果顯示，100 mg、200 mg和400 mg的RBS2418單用或與帕博利珠單抗聯用均安全可控且耐受性良好。PK曲線顯示，在給藥周期內RBS2418可完全抑制ENPP1的血漿水平。目前該研究仍在進行中，其初步分析顯示腫瘤中的ENPP1和cGAS共表達水平與RBS2418治療引起的免疫激活和長期疾病穩定相關。

此外，國內征祥醫藥的一款小分子ENPP1抑制劑ZX-8177片近日也獲得CDE臨床試驗默示許可，擬開發治療晚期實體瘤。ZX-8177是一款小分子ENPP1抑制劑，該產品的臨床前研究結果曾連續兩年入選美國癌癥研究協會（AACR）年會。根據2022年和2023年AACR年會公布的臨床前研究結果，ZX-8177可通過cGAMP-STING通路有效促進IFN-β1的產生。在CT-26同基因小鼠模型中，ZX-8177按2mg/kg BID治療14天，可達到37%~60%左右的腫瘤生長抑制（TGI），并顯著增加腫瘤微環境中NK細胞、T細胞和M1/M2巨噬細胞比例。該產品還具有有良好的DMPK和安全藥理學特征，支持其作為進一步開發的臨床候選藥物。據悉，ZX-8177獲批臨床后，將在首次人體臨床研究中探索其作為單一藥物和聯合療法的初步療效和安全性。