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Danon病是一種嚴重的多系統疾病，通常由溶酶體蛋白酶-2（LAMP2）突變引起，導致LAMP2蛋白減少或完全缺失。男性患者以肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力障礙為主要特征，女性患者常發病晚、臨床表現輕（主要累及心肌）。Danon病極其罕見，從1981年至今，全球僅約500例相關案例報道，2012年北京協和醫院才首次診斷并報道了中國第一例Danon病。目前，Danon病可用的治療方案是心臟移植，但這可能會引起諸多并發癥，而且并不能實現治愈。當前還沒有治療Danon病的特定療法。

RP-A501是一款基于腺相關病毒（AAV）的在研基因療法。此前，美國FDA已授予RP-A501再生醫學先進療法認定（RMAT），用以治療Danon病。

2024年美國心臟協會（AHA）年會最新科學進展（Late Breaking Science，LBS）專場公布了RP-A501治療Danon病的1期臨床試驗結果，表明單次輸注RP-A501后，男性患者多個可量化心臟指標均有所改善，治療安全可控。該研究結果同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。

研究納入了7例Danon病患者，均為男性，基線時均存在紐約心功能分級Ⅱ級（表現為一般體力活動引起的乏力、呼吸困難、心悸或心絞痛）、左心室射血分數至少為40%（1例患者除外）、均存在左心室肥大，相關評價指標均異常（中位左心室質量為438 g、中位左心室質量指數為98 g/m^2.7）、中位心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平為0.86 ng/ml。研究人員將患者分為3個隊列接受RP-A501治療，且不同患者接受不同免疫調節方案治療，其中：

• 隊列1：3例成年和青少年（15~17歲）患者，單次靜脈輸注低劑量的RP-A501（6.7×10¹³基因拷貝/千克）；

• 隊列2：2例成年和青少年（15~17歲）患者，單次靜脈輸注高劑量的RP-A501（1.1×10¹⁴基因拷貝/千克）；

• 隊列3：2例兒童患者（8~14歲），單次靜脈輸注劑量的RP-A501（6.7×10¹³基因拷貝/千克）。

研究結果顯示，治療12個月時，6例可評價患者均可觀察到LAMP2蛋白有所表達，隨訪24~36個月時，6例可評價患者中有5例可觀察到LAMP2蛋白有所表達。

6例可評價患者中，評價心臟肥大的幾項指標均有所改善：

• 隨訪24~54個月時，左心室質量指數較基線降低23%，6例可評價患者中有5例在12個月時，左心室質量指數較基線降低至少10%，且這種降幅持續至24個月。

• 室間隔厚度較基線變薄，縮小了8%、左室后壁厚度也縮小了24%。

此外，24~54個月隨訪時，觀察到6例可評價患者的心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平較基線降低84%，其中4例患者至少降低80%。紐約心功能分級由基線的Ⅱ級改善為Ⅰ級（一般的體力活動不引起乏力、呼吸困難或心悸）。

安全性方面，隨訪4.5年間，所有患者均存活，病情穩定。常見不良反應為嘔吐、頭痛、肌病和丙氨酸氨基轉移酶水平升高，多為1~2級，整體安全可控。

總之，本次研究結果顯示，輸注RP-A501與LAMP2蛋白表達相關，且在男性患者中隨訪24~54個月時觀察到臨床癥狀和指標改善的證據。據文章表示，基于本次研究令人滿意的結果，目前正在開展一項全球2期相關研究，以評估RP-A501以6.7×10¹³基因拷貝/千克的劑量，用于治療年齡8歲及以上Danon病男性患者的療效及安全性。