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截圖來源：CDE官網(wǎng)

PRMT5是”合成致死”領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，與PRMT5構(gòu)成“合成致死”的基因是MTAP，它是一種抑癌基因，常在腫瘤中缺失。MTAP缺失會(huì)引起其反應(yīng)底物甲硫腺苷（MTA）的積累，而MTA與PRMT5會(huì)結(jié)合形成PRMT5-MTA復(fù)合物，顯著抑制PRMT5的活性。這些研究表明，在MTAP缺失型腫瘤中抑制PRMT5活性有望殺死癌細(xì)胞，成為一種治療癌癥的新型策略。MTAP基因缺失發(fā)生在大約10%的癌癥中，包括胰腺癌、肺癌和膀胱癌等。

根據(jù)百濟(jì)神州公開資料介紹，該公司研發(fā)的BGB-58067為第二代MTA協(xié)同PRMT5抑制劑，可選擇性殺傷MTAP缺失腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免影響正常血液細(xì)胞。研究表明，在MTAP缺失細(xì)胞中極具活性和選擇性，具有良好的血腦屏障穿透力和顱內(nèi)藥效，擁有理想的半衰期，可以實(shí)現(xiàn)每日給藥。

根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，百濟(jì)神州已經(jīng)登記了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、1a/b期首次人體劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，旨在評估BGB-58067作為單藥治療晚期實(shí)體瘤和MTAP缺乏癥患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初步抗腫瘤活性。該研究擬在澳大利亞開展，計(jì)劃招募92名受試者。

[2]百濟(jì)神州三季度投資者演示材料. From https://ir-api.eqs.com/media/document/bd69e696-d86a-4efe-8f50-6509f31cd4e5/assets/2024%E5%B9%B4%E7%AC%AC%E4%BA%8C%E5%AD%A3%E5%BA%A6%E6%8A%95%E8%B5%84%E8%80%85%E6%BC%94%E7%A4%BA%E6%9D%90%E6%96%99.pdf?disposition=inline

[3]Rodon J, et al. (2024) First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration. Ann Oncol.  doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2339.