2024 年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)將于當(dāng)?shù)貢r(shí)間 12 月 7 日至 10 日間在美國圣地亞哥舉行，目前摘要已經(jīng)公布。恒瑞的 1 類新藥 HRS-5965 將在本次會(huì)議上公布一項(xiàng) II 期臨床研究結(jié)果，單藥治療未接受補(bǔ)體抑制劑治療的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）患者。
HRS-5965 是一種新型口服選擇性補(bǔ)體因子 B（CFB）抑制劑，該因子是補(bǔ)體旁路途徑的關(guān)鍵組成部分，可減少血管內(nèi)和血管外溶血并導(dǎo)致無需輸血即可改善血紅蛋白水平，目前正在針對 PNH 進(jìn)行臨床開發(fā)。
本次公布的是 HRS-5965 的一項(xiàng)概念驗(yàn)證、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽 II 臨床研究結(jié)果 (NCT06051357)，評估單藥治療未接受補(bǔ)體抑制劑治療的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)是血紅蛋白從基線到第 12 周的變化。
符合條件的患者按 1:1 的比例隨機(jī)分為滴定劑量給藥組和固定劑量給藥組。
- 滴定劑量組患者接受 HRS-5965 的初始口服劑量為 50 mg，每日兩次 (BID) ，持續(xù) 2 周。在第 15 天，如果患者的乳酸脫氫酶（LDH）水平比基線下降小于 40% ，則劑量增加到 100 mg BID(50/100 mg BID 組) 。
- 固定劑量組在整個(gè) 12 周內(nèi)接受 75 mg HRS-5965BID 的固定口服劑量。在 12 周的治療期后，研究者評估療效和安全性。如果沒有發(fā)現(xiàn)安全問題，患者進(jìn)入一個(gè)獨(dú)立的延伸研究。沒有治療益處的患者進(jìn)入為期 1 周的減量期，隨后進(jìn)行為期 3 周的安全隨訪。
2023 年 10 月至 2024 年 1 月，26 名符合條件的患者被隨機(jī)分組，并接受至少一劑指定的研究治療 (50/100 mg 組，n=13; 75 mg 組，n=13)。患者的平均年齡為 39.5 歲，其中男性 16 例 (61.5%)。在基線時(shí)，所有患者均表現(xiàn)出血管內(nèi)溶血 (平均 LDH: 2080.0 U/L) 和臨床顯著貧血 (平均 Hb: 74.0 g/L) 的跡象，其中相當(dāng)大的比例是輸血依賴性的 (研究前 12 個(gè)月接受紅細(xì)胞輸注的患者數(shù)量: 15，57.7% )。在 50/100 毫克 BID 組中，沒有患者在第 15 天需要?jiǎng)┝吭黾印／熜Х治雠懦?50 毫克組中一名被診斷為再生障礙性貧血的患者和 75 毫克組中一名在研究治療期間被診斷為骨髓增生異常綜合征的患者。所有 26 例患者均納入安全性分析。在第 12 周，50 mg BID 組（LSM：37.6 g/L, 95% CI: 31.5-43.6）和 75 mg BID 組（LSM：37.7 g/L, 95% CI: 31.6-43.7）的血紅蛋白（Hb）水平均較基線明顯升高。在沒有輸血的情況下，50 mg BID 組有 12 例 (100%)、75 mg BID 組有 10 例 (83.3%) 患者的血紅蛋白水平較基線基線增加≥20 g/L。50 mg BID 組 LDH 水平為 255.80 U/L，相對基線的平均下降 87% ；75 mg BID 組為 300.86 U/L，對基線的平均下降 85%。所有患者在開始治療后 2 周至第 12 周保持無輸血狀態(tài)。HRS-5965 治療相關(guān)不良事件 (TRAE) 主要為實(shí)驗(yàn)室檢查異常。最常見的 TRAE 是血液堿性磷酸酶增加 (50 mg BID 組為 15.4% ，75 mg BID 組為 69.2%) ，其次是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加 (分別為 7.7% 和 15.4%)。研究者得出結(jié)論，在未接受補(bǔ)體抑制劑治療的 PNH 患者中，HRS-5965 單藥治療 50 mg 或 75 mg 可降低 LDH 水平并且快速、持久、無需輸血的改善血紅蛋白水平。兩種劑量均耐受良好。這表明 HRS-5965 可能代表了該患者群體的一種新的治療選擇。當(dāng)前，靜脈注射抗 C5 單克隆抗體（依庫珠單抗/瑞利珠單抗）是治療 PNH 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療 (SoC)。然而，研究顯示高達(dá) 60% 的患者在 SoC 中出現(xiàn)臨床意義的殘留貧血，繼發(fā)于 C3 介導(dǎo)的血管外溶血。雖然抗 C3 抑制劑 Pegcetacoplan 在第 16 周時(shí)顯示出比依庫珠單抗在臨床和血液學(xué)結(jié)果上更優(yōu)，尤其是在使用依庫珠單抗治療后仍有殘余貧血的 PNH 患者中。然而，由于抗 C5 療法和 Pegcetacoplan 分別需要靜脈和皮下輸注，因此對于有效的口服治療方案的需求仍未得到滿足。目前，全球已獲批上市的 CFB 抑制劑只有諾華伊普可泮（Iptacopan ），是口服給藥，已獲批用于 PNH 和 IgA 腎病兩項(xiàng)適應(yīng)癥，而且伊普可泮已經(jīng)在頭對頭 III 期臨床研究（APPLY-PNH ）中打敗了依庫珠單抗和瑞利珠單抗。在今年 4 月，伊普可泮在國內(nèi)獲批用于 PNH。伊普可泮首次人體研究的中期結(jié)果數(shù)據(jù)為：所有 12 名可評估療效的患者均達(dá)到了主要終點(diǎn)，大多數(shù)患者的血紅蛋白 (Hb) 水平均獲得了具有臨床意義的改善，除 1 名患者外，其他所有患者截至第 12 周均無需輸血。兩種給藥組（25 mg/100 mg、 50 mg/200 mg 組）中血紅蛋白水平分別從基線時(shí)的 88.5 平均改善至第 12 周的 115.2 g/L（+26.7），從基線時(shí)的 76.9 改善至第 12 周的 109.0 g/L（+32.1）。平均 LDH 水平迅速而持久地下降，即在第 2 周兩個(gè)隊(duì)列分別下降 77% 和 85%，在第 12 周下降 86% 和 86%。就目前數(shù)據(jù)來看，恒瑞的 HRS-5965 的早期數(shù)據(jù)比伊普可泮略優(yōu)，而且恒瑞也已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)頭對頭依庫珠單抗用于 PNH 的的 III 期臨床研究（NCT06593938），最終的療效是否能超過伊普可泮還需要時(shí)間來驗(yàn)證。
